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WCLC 2024丨乐秀宁教授:肺癌精准治疗的新里程碑——伏美替尼首开EGFR PACC靶向治疗先河

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/9/12 12:34:42  浏览量:1465

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《肿瘤瞭望》联合《医脉通》共同采访了该研究PI、美国MD Anderson癌症中心乐秀宁教授,进一步分享EGFR PACC突变如何从概念走向临床,伏美替尼如何首开此类肺癌精准治疗的先河。

编者按:表皮生长因子受体(EGFR)P环-aC螺旋压缩(PACC)突变是近年来创新性提出的一种全新的非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR突变亚型,但尚缺乏临床研究验证其精准治疗的价值。在近日举行的2024年世界肺癌大会(WCLC 2024)的主席研讨会(Presidential Symposium Presentation)上,公布了伏美替尼单药一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的全球Ib期概念验证随机研究(FURTHER)数据,结果显示伏美替尼在此类突变NSCLC一线治疗中取得令人惊艳的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》联合《医脉通》共同采访了该研究PI、美国MD Anderson癌症中心乐秀宁教授,进一步分享EGFR PACC突变如何从概念走向临床,伏美替尼如何首开此类肺癌精准治疗的先河。
 
01
《医脉通》:在追求精准治疗的当下,2021年Nature杂志发布了一篇名为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”的文章,MD Anderson癌症中心开创性地提出了基于EGFR激酶结构域的分型方案。其中,PACC突变作为全新的一类分型,占已知EGFR突变的12%。乐教授,您作为该文章的主要作者,请您为我们介绍EGFR PACC突变的发现过程及定义,并请结合临床诊疗经验,谈谈目前EGFR PACC突变NSCLC的治疗现状及未满足的临床需求?

乐秀宁教授:PACC是EGFR激酶结构域分型的一个亚组。作为临床医生,我们从2019年至2021年在美国开展了很多肿瘤NGS(二代测序)检测,发现肺癌的EGFR突变相较以往变得更加复杂。与PCR(聚合酶链反应)检测不同的是,NGS可以发现一些少见突变,而且这些突变的位点也更广泛,不仅限于外显子19缺失突变(19Del)或外显子21点突变(21 L858R)。我们在临床工作中也时常遇到携带一些少见EGFR突变的患者。我们团队在John V Heymach教授带领下,由多个学科一起合作,我们有很好的生物化学专家、临床专家等组成的团队,将临床发现的EGFR突变进行汇总和分类,并分析EGFR突变与药物敏感性的结构-功能关系,旨在进一步指导临床的精准治疗。
 
基于这16715例EGFR突变NSCLC患者的突变,我们提出了4个亚组的EGFR突变亚型:经典样突变、T790M样突变、外显子20环插入突变和PACC突变。与远离ATP结合口袋的经典样突变不同的是,PACC突变位于ATP结合口袋的内侧表面或αC螺旋的C末端,其结构会变得更小更窄,需要新的药物才能更好地发挥作用。
 
总体而言,我认为我们当时的文章初衷正是为了解决临床实际需求而提出的。自那以后,从2021年至今的几年间,我们收获了积极的反馈。关于如何进一步服务患者,以及如何更前瞻性地开展临床试验,这对新药研发及新的药物分类来说,都标志着一个重要的里程碑。
 
02
《肿瘤瞭望》:FURTHER研究评估了伏美替尼两个剂量组一线治疗EGFR PACC突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性,本次WCLC大会发表了该研究的期中分析数据。您如何评价本次结果?其中哪些数据最令您印象深刻?

乐秀宁教授:FURTHER研究包括多个研究队列。这次WCLC大会公布的数据主要讨论队列4的结果,即EGFR PACC突变NSCLC患者接受伏美替尼单药一线治疗的疗效和安全性。在提出了EGFR突变4个亚组分型后,当时大家对EGFR PACC突变还不是很了解。因此,我们在该研究设计时,设置了一个EGFR PACC突变患者的队列,一共入组了60例此类患者,分为160mg每日一次(qd)和240mg qd两个剂量组。
 
这次我们报告的数据显示,伏美替尼240mg qd剂量组患者的BICR确认的客观缓解率(cORR)达63.6%,疾病控制率达到了100%,这样的结果是非常令人兴奋的。实际上,伏美替尼160mg qd对患者也是有效的(cORR为34.8%),从大会报告的疗效瀑布图来看,两个剂量组患者的肿瘤缩小都是很明显的。
 
△BICR和研究者(INV)评估的伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的ORR
 
△两种剂量伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的最佳肿瘤退缩(BICR评估)
 
我们谈有效性的同时,不能不谈药物的毒副作用。FURTHER研究中,伏美替尼240mg的不良事件和我们已知的药物不良事件并没有不同,患者主要的不良事件以腹泻、皮疹为主,但大多数为1-2级,可以得到缓解或解决。我本人也参加过很多EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的研究,伏美替尼与已知的其他药物相比,安全性表现更加出色,临床上可以很好地对不良事件进行管理和控制。
 
△FURTHER研究及EGFR PACC队列患者的安全性和耐受性

03
《医脉通》:能否请您谈谈本次大会公布的FURTHER研究数据对临床实践会带来哪些影响?您认为未来EGFR PACC突变晚期NSCLC的治疗将会面临怎样的机遇与挑战?

乐秀宁教授:FURTHER研究入选了今年WCLC大会的主席论坛,不仅因为该研究取得了非常漂亮的数据,还因为研究本身具有非常重要的里程碑意义。EGFR PACC突变是一个全新的概念,很多医生或患者对此类突变还比较陌生,以往也没有任何一个前瞻性研究探讨EGFR PACC突变NSCLC患者的解决方案。因此,我认为FURTHER研究是一个里程碑,首开EGFR PACC突变肺癌精准治疗的先河。未来,EGFR PACC突变肺癌有可能成为一种新的精准治疗分型,无论是美国FDA还是中国NMPA等新药审批机构,可能也会把EGFR PACC突变肺癌列为单独的疾病亚型,将会有很多的制药企业关注这个领域。这对于此类肺癌患者而言很重要,意味着将有更多的新型药物为其带来更好的治疗获益。
 
04
《肿瘤瞭望》:伏美替尼在斩获经典突变、T790M突变适应证和20ins突变突破性疗法后,强势入局PACC突变。能否请您回顾伏美替尼的经典研究,谈谈您对其临床应用前景有何期待与展望?

乐秀宁教授:伏美替尼是我国自主研发的第三代EGFR TKI,其开展的临床研究显示与其他三代TKI有相似的效果。我们可以看到在III期FURLONG研究中,伏美替尼在单药一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的中位无进展生存期(PFS)达到20.8个月,这是非常好的数据。伏美替尼在中国已经广泛应用,而且患者用起来也非常方便。
 
下一步的研究布局中,伏美替尼的开发有可圈可点的优势。除了已经获批的适应证以外,还会拓展到其他的领域,包括我们前面提到的EGFR PACC突变患者。实际上2023年WCLC大会上,韩宝惠教授报告的一项研究,使用三倍剂量伏美替尼(240mg qd)一线治疗EGFR ex20ins肺癌也取得了非常优异的数据,美国FDA因此授予该药一线治疗晚期EGFR ex20ins肺癌的突破性疗法资格。如今在FURTHER研究中,我们也看到了伏美替尼用于EGFR PACC突变患者有非常积极的疗效和安全性。目前,伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins肺癌的全球多中心III期临床研究正在开展中,希望未来也能够进一步关注EGFR PACC突变患者,开展大规模的国际合作III期临床研究,能够为伏美替尼治疗此类突变的NSCLC提供更高级别的循证医学证据。
 
乐秀宁教授
医学、理学双博士
毕业于北京协和医学院八年制临床医学系
现于美国安德森肿瘤中心的胸部和头颈部肿瘤内科工作
任多个大型临床试验的国家首席研究员
研究方向是癌症基因组学和精准医学
主要研究EGFR和MET ex14肺癌和免疫疗法
多次在AACR、ASCO、WCLC等国际会议上进行报告
在New England Journalof Medicine、CancerDiscovery、CancerCell等杂志发表多篇文章

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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