在2025年美国临床肿瘤学学会（ASCO）年会上，中山大学肿瘤防治中心刘继红教授报告了PHENIX试验（摘要号LBA5501）的结果，该试验对比了宫颈癌手术前哨淋巴结活检与盆腔淋巴结清扫术的生存结局和手术副作用。华盛顿大学医学院Premal H.Thaker教授报告了OVATION-2试验的最新生存分析，该研究评估了腹腔注射白细胞介素-12（IL-12）免疫疗法IMNN-001联合紫杉醇/卡铂新辅助化疗治疗新诊断晚期上皮性卵巢癌患者的安全性和有效性（摘要号5516）。报告结束后，《肿瘤瞭望》特别邀请刘继红教授与Thaker教授在现场进行了对话，深入探讨这两项重要研究的临床意义与实践经验。
在2025年美国临床肿瘤学学会（ASCO）年会上，中山大学肿瘤防治中心刘继红教授报告了PHENIX试验（摘要号LBA5501）的结果，该试验对比了宫颈癌手术前哨淋巴结活检与盆腔淋巴结清扫术的生存结局和手术副作用。华盛顿大学医学院Premal H.Thaker教授报告了OVATION-2试验的最新生存分析，该研究评估了腹腔注射白细胞介素-12（IL-12）免疫疗法IMNN-001联合紫杉醇/卡铂新辅助化疗治疗新诊断晚期上皮性卵巢癌患者的安全性和有效性（摘要号5516）。报告结束后，《肿瘤瞭望》特别邀请刘继红教授与Thaker教授在现场进行了对话，深入探讨这两项重要研究的临床意义与实践经验。
《肿瘤瞭望》：I/II期OVATION-2试验探讨了腹腔注射IMNN-001联合新辅助化疗（紫杉醇和卡铂）治疗新诊断晚期上皮性卵巢癌（EOC）患者的安全性和有效性。2025 ASCO发布的最终生存分析显示，IMNN-001在晚期EOC患者中，尤其是在HRD+患者中，显示出总生存期和安全性行为显著改善的趋势。请您分享一些OVATION-2研究的主要发现，与静脉注射免疫疗法相比，这种腹腔给药的IL-12免疫疗法在卵巢癌治疗中有哪些独特之处和优势？
Thaker教授：感谢您的提问。关键的区别在于，OVATION-2试验采用的免疫疗法是腹腔注射，即直接将药物注射至肿瘤所在的区域。我们确实观察到了肿瘤微环境的局部变化：在一部分患者中，我们得以在任何抗癌治疗之前进行活检取样，然后将其与间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）时获取的样本进行对比（因为这些患者接受了新辅助治疗）。我们可以观察到，在免疫标志物层面，肿瘤免疫环境发生了变化。我们知道，IL-12免疫疗法同时作用于先天性免疫和适应性免疫，这一点非常关键，而免疫检查点抑制剂则更侧重于T细胞。IMNN-001（IL-12）是一种非常强效的细胞因子，IL-12免疫疗法可以通过多种途径作用于免疫系统。
OVATION-2研究：PFS和缓解率
《肿瘤瞭望》：在OVATION-2试验中，腹痛/恶心/呕吐是常见的不良事件。这些不良事件与腹腔给药有关吗？
Thaker教授：毫无疑问，腹痛是由腹腔内给药引起的。在妇科肿瘤领域，我们自21世纪初开始使用化疗，因此我们对腹腔注射药物治疗有了丰富的经验。我们明确知道腹腔给药会引起腹痛。在试验进行过程中，为了将腹痛这种副作用从66%降低40%，我们采取的措施之一是要求所有患者服用止痛药和抗焦虑药，这是因为我们意识到，很多患者一旦经历过这种疼痛，不仅会感到身体的疼痛，还会出现预期性焦虑。我们围绕服用止痛药的重要性对患者进行了大量的宣教工作。
《肿瘤瞭望》：请刘教授分享一些您对OVATION-2试验的看法。
刘继红教授：今天上午我现场聆听您的报告，OVATION-2是一项非常有趣、极具启发性的试验。我们知道，过去免疫检查点抑制剂在卵巢癌治疗领域总是效果不佳。那么，OVATION-2试验将IMNN-001应用于卵巢癌新辅助治疗，这种研发思路是如何产生的？
Thaker教授：OVATION-2试验实际上是将IMNN-001与新辅助化疗结合使用，并且在辅助治疗中使用。免疫疗法要更好地发挥作用，其关键（如果让我来假设其机制的话）在于在新抗原存在时“驯化”免疫系统。而新辅助治疗阶段患者的新抗原负荷通常更大，因为这些患者尚未接受过治疗。所以，我认为这就是OVATION-2试验获得3个月无进展生存（PFS）获益以及13个月总生存（OS）获益的原因。正如上述所言，这也表明免疫系统在抗癌治疗整个过程中有望得到了“驯化”。众所周知，当我们感染病毒时，自身免疫系统的工作机制是：先暴露于病毒，然后形成记忆，以便日后识别并攻击这种病毒。我确实认为免疫疗法非常复杂，因为它涉及很多维度，正因如此，免疫检查点抑制剂只是免疫疗法中非常小的一部分。
我们计划开展验证性III期临床试验，因为II期试验不足以获得确证性结论。我们很高兴能开展III期临床试验，因为发现许多就诊患者会寻求免疫疗法，但他们真正需要的是有效的免疫疗法，希望这项研究为这类患者提供新的治疗选择。
刘继红教授：可否把IMNN-001这种免疫疗法联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）呢？您的看法是？
Thaker教授：这是一个有趣的问题，我们尚未开展相关研究。毕竟在美国，我们还需要提升患者接受腹腔治疗的意愿和信心。中国的情况我不太了解，但美国大多数患者更倾向选择静脉给药方案。我希望至少能发表一篇OVATION-2试验的论文，展示激动人心的II期数据，这将更能提升患者参与临床试验的意愿。当前美国虽有相当比例的患者参与临床试验，但符合试验条件的候选患者其实还有更多。
刘继红教授：关于开展验证性III期临床试验，您会进行国际合作吗？
Thaker教授：我们非常有兴趣拓展国际合作。事实上，中国是我们重点考虑的合作国家之一，希望能与中方伙伴开展联合研究。研发IMNN-001的企业规模较小，尚未具备大型跨国药企的成熟经验，因此我们在合作开发药物方面尚处初步探索阶段，目前正积极寻求合作。
《肿瘤瞭望》：刘教授，请谈一谈PHENIX试验的研究发现。
刘继红教授：PHENIX试验实际上分为两个部分。PHENIX-I研究是针对前哨淋巴结阴性的早期宫颈癌患者队列；PHENIX-II则入组了前哨淋巴结阳性的患者。由于前哨淋巴结阳性的患者数量有限，我们不得不提前终止PHENIX-II队列的入组，尤其是在国际妇产科联盟（FIGO）2018宫颈癌新分期系统发布之后（依据指南，更多淋巴结阳性的患者应接受放射治疗）。
针对前哨淋巴结阴性患者的PHENIX-I试验纳入了838名患者，随机分配至前哨淋巴结活检组和淋巴结清扫术组。两个组之间的唯一区别在于：实验组患者在前哨淋巴结活检后，不再进行系统性淋巴结清扫术。PHENIX-I研究旨在检验一个主要假设：无病生存期（DFS）具有非劣效性。这项研究达到了主要终点。前哨淋巴结活检组的3年DFS率不劣于淋巴结清扫组。
在这项试验中，我们还发现了非预期或者说是反直觉的疗效结果：前哨淋巴结活检组的3年癌症特异性生存（CSS）率优于系统性淋巴结清扫，差异幅度虽然并不大，但仍具有统计学意义。我们还发现前哨淋巴结活检组的术中和术后并发症发生率更低，这一点正如预期。以上是我们的主要发现。
PHENIX-I试验中ITT人群的生存结果
《肿瘤瞭望》：Thaker教授，根据您的经验以及美国的情况，您认为哪些宫颈癌患者可以放弃盆腔淋巴结清扫，而选择接受前哨淋巴结活检？
Thaker教授：今天能够见到刘继红教授，我深感荣幸。我在提炼2025年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会宫颈癌重点的报告中引用了PHENIX试验的数据。此刻在ASCO大会上看到刘教授汇报的PHENIX数据，令我无比振奋。因为，确实有相当一部分医生在缺乏充分数据支持的情况下已采用前哨淋巴结活检。如今，PHENIX试验以高水平医学证据确认在前哨淋巴结阴性的情况下，我们可以避免对患者进行淋巴结清扫。这对患者来说绝对是有益的，因为能显著减少副作用（正如刘教授提到的，手术时间得以缩短，并发症风险更低）。我们所有人都在致力于为患者争取更好的治疗结局，这一点至关重要。
刘继红教授：谢谢您的分享。你在临床实践中常规开展前哨淋巴结活检吗？
Thaker教授：是的，我们使用ICG（吲哚菁绿荧光显影）进行前哨淋巴结活检。作为常规流程，我们通常也会提前进行PET影像学检查，这样就能提前了解是否存在可疑淋巴结等情况，因为我们不具备对前哨淋巴结进行术中冰冻切片病理检查的能力。
刘继红教授：那么前哨淋巴结的超分期检测呢？
Thaker教授：这是我们医院的标准诊疗规范。我们会对任何来源器官部位的前哨淋巴结进行超分期检测。
刘继红教授：我们在PHENIX试验中的一个问题是，我们没有强制要求进行超分期，这可能是我们研究的不足，但也可能是优势。因为研究结果提示，入组患者的生存结果相当不错。在中国的医院常规实施超分期可能并不可行，因为中国每年有大量宫颈癌患者。仅在我们一家医院，每年实施的宫颈癌根治性手术就超过600例。如果所有患者都需要进行前哨淋巴结超分期，这对病理科医生来说将是极其繁重的工作负担。
Thaker教授：我们医院服务的覆盖区域非常广泛。来自多个州的患者都来我们这里就诊，但我们每年的根治性子宫切除术数量只有45台左右，与中国相比差别巨大。
刘继红教授：我认为这得益于宫颈癌筛查普及和HPV疫苗的接种。美国在宫颈癌预防方面成效显著。
Thaker教授：是的。
《肿瘤瞭望》：近年来，免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中取得突破，但在卵巢癌领域还没有显著改善患者的生存。请两位教授谈一谈未来卵巢癌免疫治疗的探索方向。
Dr.Thaker:是的，这个提问非常有道理，尤其是考虑到2025 ASCO大会上公布的FIRST临床试验数据（摘要号LBA5506），在晚期卵巢癌一线治疗中联合多塔利单抗带来具有统计学意义的无进展生存改善（PFS延长约1.5个月），但并没有带来总生存期的获益。坦白说，我认为很难向患者解释，这区区一个半月的PFS改善就值得改变当前的治疗方案。
所以，我确实认为必须扩大免疫治疗的研究范围，在免疫治疗领域探索不同的分子靶点/分子药物。当然，我对开展OVATION-3试验充满期待，该试验正在研究腹腔内注射DNA质粒介导的IL-12免疫治疗IMNN-001。此外，NK细胞疗法尚未充分研究，新出现的药物还有T细胞衔接器以及一些双特异性抗体。所以，我确实认为我们有更多分子可供探索。
未来的关键还在于如何招募所有符合条件的患者入组，因为如今患者有众多机会参与不同的临床试验。
刘继红教授：事实上，我对免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的效果深感失望。我们参与过几项应用免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌患者的临床试验，但结果均为阴性。但您开展的OVATION-2试验重新点燃了希望，或许我们可以探索免疫检查点抑制剂之外的其他方法。我刚刚聆听了您的报告，意识到IL-12免疫治疗或许能够把冷肿瘤变成热肿瘤，可能是未来需要探索的方向，但这一领域仍有很多疑问需要探索和解答。
参考文献：
1.Liu，JH，et al.Sentinel lymph node biopsy versus pelvic lymphadenectomy in cervical cancer:The PHENIX trial.2025 ASCO，abstract LBA5501.
2.Thaker p，et al.A phase I/II study of the safety and efficacy of intraperitoneal IMNN-001 in combination with neoadjuvant chemotherapy(NACT)of paclitaxel and carboplatin in patients newly diagnosed with advanced epithelial ovarian cancer(EOC):Updated survival analysis from OVATION-2 trial.2025 ASCO，abstract 5516.
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