近年来，妇科肿瘤学发展突飞猛进，已在传统的手术治疗、放射治疗和化学治疗基础上，步入了分子诊断、靶向治疗和免疫治疗的精准医学时代。其中，抗体药物偶联物（ADCs）作为一类新型的肿瘤靶向治疗药物，与标准的化疗相比，提高疗效的同时可显著降低毒性。目前，在ADC治疗妇科肿瘤临床实践中，对于如何筛选患者、选取治疗方案，及管理不良反应等层面均缺乏专业的指导。基于此，中华医学会妇科肿瘤学分会联合中国抗癌协会子宫体肿瘤专委会协同业界权威专家成立工作组，制定了《2024年抗体偶联药物（ADC）妇瘤临床应用专家共识》（以下简称《共识》）。
近年来，妇科肿瘤学发展突飞猛进，已在传统的手术治疗、放射治疗和化学治疗基础上，步入了分子诊断、靶向治疗和免疫治疗的精准医学时代。其中，抗体药物偶联物（ADCs）作为一类新型的肿瘤靶向治疗药物，与标准的化疗相比，提高疗效的同时可显著降低毒性。目前，在ADC治疗妇科肿瘤临床实践中，对于如何筛选患者、选取治疗方案，及管理不良反应等层面均缺乏专业的指导。基于此，中华医学会妇科肿瘤学分会联合中国抗癌协会子宫体肿瘤专委会协同业界权威专家成立工作组，制定了《2024年抗体偶联药物（ADC）妇瘤临床应用专家共识》（以下简称《共识》）。
《肿瘤瞭望》特邀《共识》主要制定者、山东大学齐鲁医院孔北华教授，深入解读《共识》背景及要点，结合ADC治疗妇科肿瘤的临床现状，展望精准诊疗未来趋势。
专家简介
孔北华教授
山东大学齐鲁医院妇产科教授
中华医学会妇科肿瘤分会主任委员
中华医学会妇产科分会副主任委员
国家执业医师资格考试临床医学试题委员会副主任委员
《中华妇产科杂志》副总编
《现代妇产科进展》杂志主编
国家规划教材《妇产科学》主编
中国妇科肿瘤临床实践指南（2023）主编
教育部科技进步奖一等奖2项首位
十一届全国人大代表
肿瘤瞭望：《2024年抗体偶联药物（ADC）妇瘤临床应用专家共识》于近期正式发布，您作为《共识》主要制定者，首先请您结合药物特点及临床实践现状，谈谈《共识》制定的关键背景？
孔北华教授：妇科肿瘤严重威胁女性的生命健康，既往标准治疗手段包括手术治疗及放化疗，其中细胞毒性化疗药物是晚期复发/转移性妇科肿瘤的主要治疗方法，但其缺乏肿瘤靶向性，在杀伤癌细胞的同时损伤正常组织，毒性反应显著，且随疗程增加易出现耐药，患者生存获益有限。尽管PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICIs）改善了生存，但肿瘤异质性、耐药及不良反应等挑战仍存在。
ADC作用机制与其在妇科肿瘤领域临床应用潜力
为了进一步提升肿瘤细胞杀伤靶向性，在过去几十年中，领域内研究者致力于探索更加精准高效的靶向治疗手段，其中，抗体偶联药物（ADC）是一种结合单克隆抗体与细胞毒性药物的创新疗法，通过抗体靶向递送毒素，精准杀灭癌细胞，同时减少对正常组织的损伤。其核心结构包括抗体、连接子和细胞毒素三部分，兼具靶向性和强效杀伤力，是肿瘤治疗领域的重要突破。目前全球已有15款ADC药物应用于肿瘤治疗临床实践。值得一提的是，基于其能够精准地向肿瘤细胞靶向递送多种细胞毒性药物，同时最大限度地减少健康组织损伤的特殊机制，在妇科肿瘤领域展现了极大的临床潜力，尤其是对于既往标准治疗耐药的晚期妇科肿瘤患者，ADC药物展现了较高的客观缓解率（ORR），随着三款ADC药物在妇科肿瘤的获批，越来越多的ADC药物开始在妇科肿瘤领域深入探索，包括不同靶点和适应症的拓展，热门靶点包括FRα、TF、TROP2、HER2等等。
国创ADC研发突破：从本土创新到亮相国际学术舞台
随着近年我国新药创新能力稳步提升、新药研发进展迅速，国内对ADC的研发亦如火如荼，多款国创ADC成功出海，彰显了ADC领域的“中国实力”。如妇科恶性肿瘤领域，在2024年ESGO会议上，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）治疗宫颈癌临床研究研究基于其显著疗效入选口头报告，是中国原研ADC创新药首次荣登国际妇瘤重要会议。
《共识》制定背景：ADC临床规范化需求驱动专家共识制定
鉴于ADC药物在妇科恶性肿瘤领域应用时间较短，对其临床实践亟待规范化。由中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会和中华医学会妇科肿瘤学分会共同组织国内妇科肿瘤领域的专家联合，通过对妇科肿瘤领域，已获批的及在研ADC药物的临床实践及研究数据进行汇总讨论分析，制定了本《共识》，以期借此指导ADC药物在我国妇科恶性肿瘤领域的临床应用。
肿瘤瞭望：人类表皮生长因子受体（HER）基因作为重要的生物标志物之一，在妇科肿瘤中存在一定的蛋白高表达率或基因扩增率。维迪西妥单抗（RC48）作为本共识推荐的唯一国创原研靶向HER 2的ADC，推荐用于：HER2表达（IHC 1+，2+，3+）复发或转移性宫颈癌患者的治疗，证据级别：中，专家共识度：强；请您结合相关临床实践及研究进展，谈谈在共识制定时对其推荐作了哪些考量？
孔北华教授：在妇科肿瘤中一个备受关注的通路涉及人表皮生长因子受体2（HER2），既往研究表明，HER2过表达与妇科恶性肿瘤及其他实体瘤的化疗耐药和不良预后相关，因此HER2成为开发ADC的最具临床价值的靶点之一。
国创HER2靶向ADC在妇科肿瘤领域临床研究实证
维迪西妥单抗（RC48）是我国首个自主研发的靶向HER2 ADC药物，已获批应用于泌尿系统肿瘤及胃癌治疗的同时，相关研究成果展现了其在妇科肿瘤领域的临床潜力。2024 ESGO上公布的RC48-C018Ⅱ期研究结果显示，维迪西妥单抗单药治疗复发或转移性子宫颈癌患者ORR达36.4%，12个月的总生存期（OS）率为66%，疗效显著且安全性良好，为HER2表达的妇科肿瘤患者，尤其是二线及以上治疗的患者，提供了一种全新有效的治疗选择。此外，值得一提的是，无论HER2免疫组化评分为1+、2+或3+的患者均能从维迪西妥单抗治疗中获益，展现了其广泛的适应性。
《共识》循证推荐依据：疗效优势与可及性并重
《共识》制定专家组通过对其相关循证医学证据进行汇总分析，结合目前对于标准治疗耐药的晚期妇科肿瘤患者的未满足的临床需求，一致认为将其纳入《共识》对改善复发或转移性妇科恶性肿瘤患者生存是亟需且必要的。基于其在妇科肿瘤领域展现的令人鼓舞的疗效，专家组经综合分析讨论决定，将维迪西妥单抗（RC48）推荐用于：HER2表达（IHC 1+，2+，3+）复发或转移性宫颈癌患者的治疗，证据级别：中，专家共识度：强。期待随着未来进一步扩大样本研究，在妇科肿瘤领域充分发挥其强大精准的肿瘤细胞杀伤效应，不断积累循证医学证据，提升其在妇科肿瘤领域的临床价值。此外，个人认为此类药物的纳入更加与《共识》制定的初衷相契合，即呼吁鼓励越来越多本土企业研发更多适宜中国特色国情的创新药物，借助医保等政策打通创新技术应用的“最后一公里”，为我国妇科肿瘤患者带来更多生存获益。
肿瘤瞭望：请您结合《共识》发布初衷及您对妇科肿瘤精准诊疗水平提升相关见解，谈谈您对我国乃至国际妇科肿瘤临床治疗格局的优化有何期待？《共识》对后续临床研究探索方向提出了哪些展望？
孔北华教授：目前ADC药物基于其能够精准地靶向肿瘤细胞并发挥强大的细胞杀伤效应，作为新型的抗癌药物具有令人鼓舞的治疗潜力，但其妇科肿瘤领域仍存在很多亟待解决的未满足临床需求。
突破现状：可及性瓶颈与规范化亟待提升
首先，药物可及性层面，ADC基于其结构、生产等方面的特殊性，目前CDE对其相关产品的审评日趋严格，目前国内妇科肿瘤的治疗仅有两款ADC药物获批上市，分别靶向FRα、TF两个靶点，对于其他靶点表达的妇科肿瘤患者仍存在极大的未满足临床需求。为应对当下困境，本《共识》聚焦国内外妇科肿瘤诊疗领域的前沿，从患者筛选、方案制定到不良反应管理构建全链条指导体系，以患者为中心，立足循证医学证据，为妇科肿瘤的治疗提供疗效最优且安全性最佳的ADC药物选择，助力ADC治疗妇科肿瘤临床实践规范化水平提升。
引领未来：联合策略与线数迁移
其次，本《共识》的制定为未来ADC药物治疗妇科肿瘤领域探索方向提供思路，如ADC线数迁移、联合策略的探索等。目前，妇科肿瘤治疗药物已从抗血管生成药物、PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICIs）发展至更加精准高效的ADC药物，尽管药物治疗靶向性明显提高，但其单药治疗疗效仍有限，基于此联合策略的探索是ADC药物在妇科肿瘤领域未来探索重要方向，例如，在2024年IGCS大会上，公布的AK001研究结果显示，接受卡度尼利单抗联合维迪西妥单抗治疗后，ORR高达50.0%，展现了免疫双抗+ADC联合策略为既往已经使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的患者提供了一种新的更加精准二线及以后宫颈癌复发人群治疗方案。
鼓励创新：从国际学术认可到全球患者获益
此外，近年来，我国医药领域创新研发实力显著提升，如维迪西妥单抗等国产创新药研究成果频频跻身国际舞台，获得国际领域专家学者的广泛认可。作为领域研究者，我们肩负着推动中国原研药物走向世界的重要使命，《共识》的制定同样聚焦领域内有潜在临床价值的国创药物，以期推动国创药物相关高质量国际多中心临床研究开展，让这些凝结中国智慧的创新药物惠及中国患者的同时，为改善全球妇科肿瘤患者生存贡献中国力量。
肿瘤瞭望：最后，请您结合妇科肿瘤领域精准治疗策略实践现状及研究进展，谈谈您认为妇科肿瘤精准治疗策略探索仍面临哪些挑战，未来发展趋势如何？
孔北华教授：精准医学的发展使得妇科肿瘤的诊疗进入了全新的时代，靶向治疗及免疫治疗等新型治疗手段有效延长了患者生存期，然而妇科肿瘤精准诊疗模式探索仍面临诸多挑战。
ADC药物毒性优化路径：药物设计革新与不良反应管理并行
首先，虽然ADC药物能够实现精准打击作用，极大降低了传统化疗的不良反应。然而在使用过程中仍存在脱靶毒性、靶标毒性和难以预知的不良反应，与其组成中的细胞毒性药物的种类密切相关。例如，以MMAE作为有效载荷的ADC会发生周围神经病变和血液毒性，包括贫血和中性粒细胞减少，以MMAF或DM4作为有效载荷的ADC会发生眼毒性等等。对此在完善不良反应管理体系的同时，通过优化ADC药物设计进而降低毒性反应至关重要。不断开发更加精准高效低毒的ADC药物是未来提升ADC药物临床疗效的重要方向。
精准治疗未来展望：联合策略与创新靶点驱动精准升级
其次，正如前面所提及的，基于不同药物的作用机制，在临床实践中进行组合，相关联合策略的探索也是未来提升妇科肿瘤临床疗效的研究热点。此外，基础研究层面，不断发现能够提升妇科肿瘤精准治疗的创新靶点以不断应对临床实践耐药等挑战亦是未来亟待攻克的方向。
总结
《2024年抗体偶联药物（ADC）妇瘤临床应用专家共识》基于传统放化疗靶向性不足、ADC临床应用亟待规范化的现状，由中华医学会妇科肿瘤学分会联合中国抗癌协会子宫体肿瘤专委会协同业界权威专家联合制定，立足循证医学证据兼并药物可及性，以期为我国妇科肿瘤临床实践提供规范化指导。本《共识》中，将国创HER2靶向ADC维迪西妥单抗纳入推荐，其临床研究突破HER2表达患者的治疗瓶颈，为复发/转移性宫颈癌患者提供全新选择。近年来，以维迪西妥单抗为代表的国产ADC研发成果频频登上国际舞台，彰显中国创新药从本土实践到全球贡献的跃升。
未来，妇科肿瘤精准治疗将聚焦更多高效低毒药物的研发、多靶点联合策略及创新机制探索，推动治疗模式向个体化、多元化转型，《共识》的发布将引领我国妇科肿瘤治疗迈向精准化与国际化融合的新时代。
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