ASCO 2020丨梁寒教授&张小田教授:PETRARCA研究带来的无限遐想,HER2阳性胃癌围术期靶向治疗未来可期

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/6/26 20:46:29  浏览量:15249

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编者按:2020年ASCO会议已落下帷幕,但追寻更好的治疗策略的脚步却从未停止。我国胃癌年新发病例约50万,占全球新发病例的一半,是名副其实的胃癌大国。随着近年精准治疗的发展,胃癌的HER2检测和围术期抗HER2治疗不断开拓。今年ASCO会议中,PETRARCA研究的FLOT+PH双靶围术期方案显著提高pCR率,虽然该研究止步于此,但给PH双靶围术期治疗HER2阳性胃癌带来了无限遐想。因此,肿瘤瞭望特邀天津医科大学肿瘤医院梁寒教授和北京大学肿瘤医院张小田教授从PETRARCA研究出发,对话HER2阳性胃癌围术期的治疗现状、进展与挑战。

《肿瘤瞭望》:随着精准治疗的发展及HER2检测的重视,HER2阳性胃癌的检测和诊疗理念不断变化,请谈谈HER2阳性胃癌的围术期治疗现状。
 
梁寒教授:中国每年胃癌新发病例约50万,占全球新发病例的一半,其中约70%诊断即为局部进展期(Ⅲa-c),HER2检测已成为常规检测手段,HER2阳性率约10-20%。NCCN指南、CSCO指南均推荐对局部进展期胃癌进行围手术期新辅助和辅助治疗,新辅助治疗主要包括XELOX方案、FLOT方案、SOX方案、奥沙利铂+5-FU等,术后辅助治疗包括标准的XELOX方案、氟尿嘧啶+奥沙利铂、S1单药和FOLFOX方案等。而目前围手术期的抗HER2治疗目前暂无高级别循证医学证据,但仍在积极探索中,并已取得初步成果,鼓励患者参与抗HER2临床研究。
 
《肿瘤瞭望》:HER2阳性的胃癌围手术期抗HER2之路目前是仍在积极探索中,请谈谈这方面的代表性研究进展。
 
张小田教授:既往一系列HER2阳性胃癌的小样本Ⅱ期临床研究带来了较为乐观的数据,如NEOHX研究显示曲妥珠单抗联合XELOX方案新辅助治疗患者R0切除率可达到78%;HER-FLOT研究中曲妥珠单抗+FLOT新辅助治疗R0切除率达到93%,pCR率为23%;TRAP研究中PH双靶联合放化疗pCR率达到34%。然而上述研究带来希望的同时也存在一些问题:一是样本量小,二是均为西方国家开展的以食管腺癌、胃食管结合部腺癌、包括一小部分胃腺癌的临床研究,中国学者对其认可度以及后续RCT是否可以重现良好的结果都是值得商榷的。
 
今年的ASCO会议公布了两项HER2阳性胃癌围术期使用抗HER2治疗的研究,RTOG 1010研究针对分期较早(T1N1-2,T2-3N0-2)的HER2阳性食管腺癌患者,术后给予放疗+紫杉醇+卡铂±曲妥珠单抗方案,两组DFS与OS无显著差异,无奈铩羽。可能是由于患者分期较早、HER2的定义相对宽泛,此类人群中放疗的权重超越了抗HER2治疗的价值。
 
PETRARCA研究设计思路与FLOT系列研究类似,继续探索HER2阳性胃癌围术期FLOT方案联合曲帕双靶的疗效。本次主要公布了其Ⅱ期研究结果,研究纳入81例患者,随机分为A、B组,A组予以手术前后各4周期FLOT方案;B组予以手术前后各4周期FLOT+PH双靶方案,再序贯9周期PH双靶方案。结果显示添加PH双靶可以提高pCR率(B组 vs A组= 35% vs 12%)近3倍,并且延长了患者OS率(24个月OS率 B组 vs A组=84% vs 77%)和mDFS(B组vs A组=未达到 vs 26个月 HR=0.58,p=0.14),安全性上增加双靶后腹泻和白细胞减少有所提高,需要引起临床注意。但由于JACOB研究中PH双靶与单靶OS对比中生存获益明显但p值以0.057未能获得统计学差异,罗氏公司因此终止了双靶的探索。于是PETRARCA研究提前结束并不再开展Ⅲ期研究,从而给我们留下了难以看到最终OS差异的遗憾。我个人非常认可PETRARCA研究在迅速缩瘤的价值,以及DFS的延长(HR=0.58,p=0.14),为局部进展期HER2阳性胃癌术前使用抗HER2治疗提供了一定的证据。由于HER2阳性是局部进展期胃癌不良预后的生物标志物,而根治术后辅助抗HER2治疗尚无依据,现有临床实践中抗HER2的围手术期合理安排值得深入思考。  
 
 
梁寒教授:总体而言,PETRARCA研究给我们提供了一个新的思路,对于HER2阳性的患者,特别是局部晚期患者,FLOT+PH双靶方案带来了非常好pCR率,也一定会转化成R0手术切除率以及DFS或OS的获益,所以该方案非常值得国内同道给患者尝试。
 
《肿瘤瞭望》:对于HER2阳性胃癌,双靶是否较单靶有效率更高?再增加PD-1单抗是否会进一步提高疗效?
 
张小田教授:更多的药物一定会带来更多的毒性,但需要斟酌是否值得?FLOT研究系列采用了相对稳定的化疗方案,自FLOT4到今年ASCO的FLOT7,其术前治疗的完成度、pCR率、术后治疗完成度都比较稳定。在此基础上联合更多的药物以实现降期、改善pCR,进而转化为生存延长,也是欧洲FLOT研究组的思路。理论上讲,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别与HER2的不同位点结合,联合使用具有更强的抗肿瘤作用,ZW25、KN026等双抗就是这样的研发思路。PETRARCA研究也证实了联合PH双靶提高了3倍的pCR率,晚期JACOB研究也显示双靶较单靶OS延长了近3个月,但是否在局部进展期胃癌也可实现生存延长尚不得知。
 
胃癌的抗HER2治疗有太多临床研究都紧跟乳腺癌的治疗脚步,包括曲妥珠单抗、T-DM1、PH双靶、TKI等,虽然设计类似,但在胃癌的疗效却不尽人意。PETRARCA研究的设计亦是如此,希望能将乳腺癌的PH双靶新辅助治疗标准方案在胃癌中也获得成功。对于HER2强阳性的患者,PH双靶将会是一个很好的选择;除此之外,抗HER2联合免疫的新辅助治疗也是未来趋势;从安全性角度考虑,单靶联合免疫治疗及化疗更可行。
 
梁寒教授:FLOT研究已采用紫杉类加奥沙利铂联合氟尿嘧啶三药方案,其最开始我国应用时,临床普遍对亚洲人使用三药方案的耐受性存在疑问,但临床实践中初治的、年轻的、身体状况较好的患者耐受性表现不错。张小田教授说的非常有道理,在此基础上若再联合曲妥珠单抗和PD-1单抗,则一定要慎重考虑毒副作用的影响。
 
《肿瘤瞭望》:HER2阳性胃癌是一类独立疾病,既往研究显示HER2状态将影响胃癌的预后及整体治疗方案的选择,因而HER2的精准检测显得尤为重要。请结合医院检测状况,谈谈术前明确HER2状态的必要性和临床价值。
 
梁寒教授:HER2阳性患者有独特的病理生物学机制,针对性的抗HER2治疗给患者带来了更多的希望。经过我国对HER2检测的长期摸索,目前达成的共识认为对于小标本的检测阳性率可能更高;对于离体大标本,则需在标本离体后及时分拣、平板固定,以提高HER2检测的阳性率。我中心近年在罗氏公司的协助下,反复与内镜室沟通,从而对小标本的检测取得了很大的进步。
 
目前中国胃癌患者HER2阳性率约10-20%左右,已有多项临床研究证实HER2不仅仅是靶向治疗的有效靶点,也是对胃癌的不同阶段有不同的预后意义,HER2阳性胃癌的生物学行为恶性度相对较高,所以患者的HER2检测非常必要。对于早期患者可以通过HER2检测以筛选出对淋巴管淋巴结转移风险较高的患者,给予强化的围术期抗HER2治疗;对于局部晚期的患者意义更加重大,需第一时间明确HER2的状况并制定围手术期治疗方案以实现降期和改善生存,虽然我国对HER2阳性胃癌的围手术期治疗没有达成共识,但从欧洲现有经验来看,联合抗HER2单靶或双靶、甚至PD-1抗体,都能使患者获得非常好的临床转化,甚至可以降期实现R0手术,从而获得OS和PFS的获益。胃癌的HER2检测与患者的预后息息相关,一项来自日本的多中心研究显示,HER2与Ⅰ-Ⅲ期的胃癌预后相关,多因素分析发现HER2过表达是所有分期患者生存时间的预后独立因素;中国也有一项838例回顾性分析发现,对于进展期胃癌患者,HER2与Lauren分期可作为肠型胃癌和弥漫型胃癌的独立的预后因素。所以,胃癌的HER2检测至关重要。 
 
《肿瘤瞭望》:基于现有的研究和临床实践,HER2阳性胃癌围手术期抗HER2治疗还面临着哪些机会与挑战?
 
张小田教授:归结起来有四点:第一,是否能检测到更多的HER2阳性胃癌患者,临床医生要有更加重视的态度。第二,除了HER2高表达人群外,临床中有大量HER2组化2+但FISH阴性或HER2组化1+的HER2低表达患者,在未来是否能从抗HER2治疗当中获益值得探索,期待晚期胃癌HER2低表达领域的率先突破。同时也期待新药物带来的变革,如抗HER2 ADC药物DS-8210a、RC-48等可以明显增强抗HER2和抗肿瘤杀伤作用;另外就是新的方案搭配如抗HER2联合免疫治疗是否能实现1+1=3?所以,对于HER2低表达胃癌患者,通过抗HER2的围手术期治疗是否能改善生存?机会与挑战并存。
 
第三,围术期抗HER2治疗应持续多久?免疫治疗持续多久?这需要胃癌整个围手术期治疗的过程管理,也许未来会把更多的药物治疗放在术前,“TNT( Total Neoadjuvant Therapy)”模式也是可能的探索,极少数人群亦可能谨慎尝试“Watch & Wait(观察等待)”,如能筛选出药物治疗特别敏感的患者,商议延期手术甚至豁免手术,均是值得探索的方向。
 
第四,抗HER2治疗的精准适用人群是哪些?哪些患者尽管HER2阳性但也要慎重选择抗HER2治疗?需要我们深入了解不同患者的临床生物学特点以精准区分,如胃癌腹膜转移和贲门癌肝转移的临床生物学行为差别非常巨大。所以对临床医生而言,在现有的临床证据有限的前提下,如何在临床实践中实现精准的抗HER2治疗非常重要,需要准确了解癌症的生物学行为、肿瘤的异质性以及治疗的全程安排,再与内外科、病理科、影像科、放疗科等,通过MDT诊疗一起克服困难,治愈患者。
 
梁寒教授:HER2阳性患者的抗HER2治疗是多年来胃癌靶向治疗的唯一标杆,截至现在免疫治疗、阿帕替尼均为二线及以后的治疗方案。所以提高胃癌HER2检测阳性率,避免假阴性非常重要,早期和局部晚期等需行围手术期治疗的患者,若忽略了HER2状态,则将导致完全不同的治疗结果。
 
在现在战疫常态化的情况下,肠癌TNT疗法通过术前全身治疗使患者很好的控制肿瘤,实现延期手术或豁免手术,给发展相对滞后的胃癌更多临床参考意义。近年FLOT研究等将围术期治疗推到举足轻重的地位,尤其是HER2阳性局部晚期(Ⅲb、Ⅲc或Ⅳ期)患者几乎到可切除和不可切除之间的状态,更需要转化治疗带来更多生存的机会。我有一个典型的病例。患者2019年4月因为幽门梗阻无法进食,体重丢失10kg以上,于我院手术,开腹后发现T4b侵犯胰腺无法切除,行胃隔离术改善进食。手术病理HER2(3+),使用XELOX联合曲妥珠单抗8个周期,患者恢复极好,体重、体质恢复正常。后续改用氟尿嘧啶类单药联合曲妥珠单抗12个周期,至今持续缓解。患者具备手术条件,PET-CT显示局部非常明显,与胰腺界限清晰,家属有意愿要求手术,但因为属于转化治疗后患者,故我对患者的手术比较慎重,又因疫情期间医院MDT尚未恢复,建议患者继续观察,不急于手术。
 
所以当下仍面临的着困难和挑战:一是要提高HER2检测的阳性率,精确筛选适合抗HER治疗的患者;二是筛选局部晚期或晚期一线HER2阳性患者,予以转化治疗,甚至是TNT疗法,改善患者预后。 
 
专家简介
 
梁寒教授
主任医师、天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科科主任
中国抗癌协会理事
天津抗癌协会理事
中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组副组长
中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长
中国研究型医院学会消化道肿瘤委员会常委
中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专委会常委
中国抗癌协会整合医学专业委员会常委
中国研究性医院学会消化肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤驱动基因分析联盟执行委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会常委
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠道间质瘤专家委员会委员
卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会委员
山西省医师协会胃肠外科医师分会MDT专家委员会首席专家
天津市抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
主持国家级、省部级等各项课题10余项,曾获国家科技进步二等奖;中华医学会、国家教育部科技进步一等奖;湖北省科技进步一等奖、天津市科技进步三等奖;中国抗癌协会三等奖。出版专著8部,发表论文350余篇,其中SCI论文100余篇。
 
专家简介
张小田教授
医学博士、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科  
主任医师、教授、博士生导师
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任、内科教研室副主任
中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会秘书长
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员

版面编辑:洪山  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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