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肺长峰会丨吴迪教授论道“融合”: ALK+非小细胞肺癌患者如何实现长“7”生存

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/11/30 14:35:27  浏览量:10115

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第一届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛(又称:肺长峰会)近日以线上会议的形式召开,会议重点讨论了肺癌靶向及免疫治疗最新进展、中国肺癌基因检测现状、医联体建设等广受关注的议题。在靶向治疗部分,深圳市人民医院吴迪教授分析了“ALK阳性非小细胞肺癌慢病化管理策略”。在媒体访谈中,吴迪教授进一步分析了不同ALK TKI的耐药机制差异,以及如何根据耐药机制优化ALK TKI的 “排兵布阵”,使ALK阳性非小细胞肺癌患者获得最大限度的生存。

《肿瘤瞭望》:ALK TKIs在ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗中获得很好的疗效,然而耐药性始终是限制靶向治疗生存获益长期化的关键难题。目前临床可用的ALK TKIs有多种选择,一代和二代ALK TKIs的耐药机制有哪些差异?

 
吴迪教授:ALK TKI的获得性耐药机制可分为药理学耐药和生物学耐药。药理学耐药是指各种原因导致的药物暴露剂量不足,进而产生获得性耐药;生物学耐药主要包括两大类,一类是ALK靶点继发突变(ALK基因突变和ALK基因扩增),另一类是非ALK通路的脱靶耐药(旁路激活和组织类型转换)。一代ALK TKI克唑替尼和二代ALK-TKIs的耐药机制差异主要表现在以下几个方面。
 
⑴多年的研究和临床应用发现,克唑替尼最常见的继发性耐药机制是药理学耐药,主要原因是P糖蛋白(ABCB1/ABCG2)阻止克唑替尼在颅内蓄积,导致药物通过血脑屏障的能力较差,所以克唑替尼耐药后患者易发生脑转移;而二代ALK TKIs的耐药机制主要是生物学耐药。
 
⑵克唑替尼治疗耐药后,超过70%的耐药是野生型,这些患者大部分对二代、三代ALK TKIs治疗保持敏感;对二代ALK TKIs出现耐药后,野生型耐药患者对三代TKI治疗不敏感。
 
⑶克唑替尼约19%的耐药机制是二次突变,常见的耐药突变位点包括G1269A、F1174X、L1196M等,此外还包括C1156Y、L1122V、D1160H等,这些耐药突变基本上都可以被二代ALK TKIs所克服,而需要三代药物克服的G1202R突变在克唑替尼的耐药机制中占比非常小。与一代ALK TKI相比,二代ALK TKIs治疗更易出现ALK耐药性突变,其中G1202R突变的发生率很高。
 
⑷二代ALK TKIs的耐药谱比较复杂。相比一代药物,二代ALK TKIs治疗耐药后,脱靶耐药的发生率更高,发生MET扩增的比例显著增加,有研究显示MET扩增的比例可达40%左右。
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一代、二代ALK TKI常见耐药突变
 
总之,一代ALK TKI克唑替尼和二代ALK TKIs的耐药机制确实存在一定的差异,而这种差异也会影响患者的临床管理策略。
 
《肿瘤瞭望》:对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌,如何选择起始方案和序贯方案,做好患者的全程管理,使靶向药物的应用价值最大化,患者获得最大限度的长期生存?
 
吴迪教授:为了实现肺癌慢病化和患者长期生存,疾病全程管理非常重要。ALK突变通常被称为“钻石突变”,因为ALK TKIs治疗可使这类患者实现长期生存。然而,让患者获得“钻石突变”的理想生存,针对ALK TKIs进行合理的排兵布阵是关键。我们应依据ALK TKIs的疗效、安全性和可及性选择一线起始用药,并且根据ALK TKIs耐药机制评估最优化的序贯治疗方案,让患者最大获益,长久生存。
 
从耐药机制角度来看,以克唑替尼作为起始治疗的“1+2”序贯用药策略可以对ALK TKI物尽其用,为患者带来最大幅度的生存获益,因为一代ALK TKI耐药之后,绝大部分耐药位点可被二代药物克服,患者依然对二代ALK TKIs的治疗敏感;三代药物Lorlatinib几乎对所有ALK TKIs的耐药位点敏感,尤其是对二代ALK TKIs中常见的G1202R等耐药突变。多项大样本真实世界的研究证实,克唑替尼序贯后代ALK TKIs的治疗模式可使转移性非小细胞肺癌患者的总生存期(OS)达7年以上。
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多项真实世界研究证实克唑替尼序贯二、三代药物可实现7年OS 
 
如果将二代ALK TKIs用于一线治疗,患者能获得显著的无进展生存(PFS)获益,但这种治疗模式能否带来长期OS获益还有待时间验证。此外,二代ALK TKIs的部分耐药机制对三代ALK TKI不敏感,存在这类耐药机制的患者需要在后线接受含铂双药化疗,而含铂化疗的疗效十分有限。三代ALK TKI是否适合应用于一线治疗也存在一定争议。
 
《肿瘤瞭望》:ALK TKIs治疗进展后,制定下一步治疗决策需要综合考虑哪些因素?
 
吴迪教授:在肿瘤个体化治疗的时代,患者出现疾病进展之后,临床医生应依据患者的PS评分、肿瘤负荷、疾病进展模式和耐药机制等因素,综合评估下一步的治疗决策。对于缓慢进展或局部进展(尤其是中枢神经系统进展)的患者,指南推荐联合局部治疗,同时继续使用原有的ALK TKI治疗,以充分发挥ALK TKI的价值。这两类患者可能最终发展为广泛进展,所以在疾病缓慢进展阶段,临床医生应建议患者接受分子耐药机制检测,提前了解耐药信息。每一种ALK TKIs覆盖的靶点不尽相同,了解患者的耐药机制之后,才能更好地指导下一步的TKI用药,依据耐药机制、药物可及性等因素制定后续的治疗策略。
 
《肿瘤瞭望》:ALK通路的后线耐药机制更加复杂,不像EGFR通路那样存在优势突变。请您谈一谈NGS对于ALK精准诊断和指导用药的价值,以及NGS的临床应用面临的问题和挑战。
 
吴迪教授:精准治疗的前提是精准检测,每一种ALK TKIs所覆盖的靶点不相同,不同药物的耐药机制也有一些差异,因此后线治疗也需要进行检测,依据具体的耐药机制选择用药才能更精确。检测基因融合的方法有很多,比如IHC、FISH和NGS(包括DNA NGS和RNA NGS),FISH和IHC只能进行单项检测,NGS检测可全面了解患者的基因信息。
 
然而,有些专家主张ALK耐药后可以不再进行检测,因为一代ALK TKI耐药后直接序贯二代ALK TKIs,约70%~80%的患者治疗有效,显然这种理念与精准治疗的理念背道而驰。此外,NGS用于ALK耐药后检测依然存在一定挑战,比如NGS检测的质量管理还存在不足,检测费用也比较高。目前临床上ALK耐药后很少再次检测的现状是对现实进行了妥协。
 
为了提高肺癌精准治疗水平,在患者的经济情况允许和标本可及的情况下,我们推荐ALK TKI耐药后积极进行NGS检测,最好是DNA+RNA的NGS检测。DNA NGS检测可在不考虑伴侣基因的情况下识别新的基因融合,有助于一次发现更多的融合突变,提高融合突变的检出率。NCCN指南等权威指南已将RNA NGS检测融合写入其中,很多基因检测公司也推出了RNA检测的套餐。DNA NGS和RNA NGS二者优势互补,有助于全面地发现融合靶点,指导临床精准用药。
 
专家简介
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吴迪 教授
深圳市人民医院
医学博士、硕士研究生导师
深圳市呼吸疾病研究所、深圳市人民医院呼吸与危重症医学科副主任
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国医师协会呼吸医师分会呼吸相关职业发展工作委员会委员
中国控制吸烟协会吸烟与疾病控制专业委员会委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员
国家临床研究中心-中国呼吸肿瘤协作组南区常委
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会常委
广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会常委
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
深圳市抗癌学会肺癌专业委员会常委

版面编辑:朱亚男  责任编辑:聂会珍

本内容仅供医学专业人士参考


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