赵妍敏教授:谈慢性移植物抗宿主病的发生机制、临床诊断及治疗进展丨EHA 2023

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/7/7 11:52:39  浏览量:5369

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2023年6月8日~11日,第28届欧洲血液学年会(EHA)在德国法兰克福以线上+线下的形式举行,会议由欧洲血液学会主办。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议,EHA大会将分享各种科学主题、临床和基础研究,涵盖良性和恶性血液学,并讨论血液学领域的最新进展。

编者按:2023年6月8日~11日,第28届欧洲血液学年会(EHA)在德国法兰克福以线上+线下的形式举行,会议由欧洲血液学会主办。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议,EHA大会将分享各种科学主题、临床和基础研究,涵盖良性和恶性血液学,并讨论血液学领域的最新进展。在今年EHA会议上,浙江大学附属第一医院血液科赵妍敏教授报道了一项关于“JAK/ROCK抑制剂TQ05105用于治疗糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD”的临床研究(abstract S246),引起了较大的关注。为此,《肿瘤瞭望》特翻译整理该研究并采访了赵妍敏教授,简要解读了cGVHD的发生机制、临床诊断及治疗进展。
 
 
背景
 
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是一类免疫介导的炎症性和纤维化疾病,也是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗后死亡及出现并发症的主要原因。有研究表明,JAK/STAT以及ROCK2信号通路在cGVHD的发生发展中扮演着重要的作用。TQ05105是一类新型、口服的JAK1/2和ROCK1/2抑制剂,能靶向cGVHD中的炎症性和纤维化进程。
 
目的
 
TQ05105通过选择性抑制JAK/ROCK信号通路,从而提供了cGVHD管理的一种新方法。
 
方法
 
该研究是一项Ib/II期、多中心、开放标签的临床试验,纳入中重度的糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者,所有患者既往至少接受过≧1次治疗(LOTs)。主要的研究终点为Ib期的安全性及II期临床试验推荐剂量(RP2D),关键的次要终点为6个月时的最佳缓解率(BOR)。
 
结果
 
截止2022年9月30日,共入组了30例患者,中位年龄34岁(16~59),其中53.3%为男性,所有入组的患者在既往平均接受过3次cGVHD的相关治疗,其中12例既往接受过芦可替尼治疗,70%为重度cGVHD。入组的患者分别接受TQ05105 10mg BID(n=15)和15mg BID(n=15)治疗,其中10mg BID组有47%患者的cGVHD累及≧4个器官,而15mg BID组则有73%患者的cGVHD累及≧4个器官。
 
在安全性方面,TQ05105的耐受性良好,每日2次治疗并未发生剂量限制性毒性(DLTs)。常见的不良反应事件(AEs)主要包括EB病毒感染(33.3%)、高胆固醇血症(30%)、肺部感染或肺炎(26.7%)、上呼吸道感染(26.7%)、白细胞减少(23.3%)、中性粒细胞减少(23.3%)、贫血(23.3%)、血小板减少(20%)。在10mg BID组患者中,3级及以上的AEs主要包括软组织感染(6.7%)、中性粒细胞减少(6.7%);在15mg BID组患者中,3级及以上的AEs则有肺部感染(26.7%)、上呼吸道感染(20%)。另外,10mg BID和15mg BID组中分别有4例和6例患者出现了严重不良反应(SAEs)。
 
在有效性方面,结果显示:①10mg BID组的BOR可达到93.3%,15mg BID的BOR则为80%,中位的缓解持续时间(mDOR)尚未达到。TQ05105的治疗起效非常迅速,第4周时,分别有73.3%和60%患者出现疗效。②在累及≧4个器官的患者中,10mg BID组的BOR为85.7%,15mg BID组的BOR则为81.8%。③在第6个月时的无失败生存率(FFS)为94.1%,在TQ05105治疗期间,10mg BID组患者中80%减少了糖皮质激素(CS)的治疗剂量,15mg BID组中有66.7%减少了糖皮质激素用量,分别有46.7%(10mg BID)和33.3%(15mg BID)停用了糖皮质激素。
 
结论
 
在研究中显示,TQ05105展现了可靠的安全性和不俗的有效性,10mg BID组的疗效与15mg BID组相似,不良反应(AEs)相对更轻微,因此确定为RP2D。TQ05105通过靶向JAK和ROCK信号通路在糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者中可作为一种有前景且安全的新型治疗手段。
 
 
专家采访
 
01
《肿瘤瞭望》:慢性移植物抗宿主病(cGVHD)在异基因造血干细胞移植中的发生率及机制?

赵妍敏教授:事实上,国际上各大医疗中心所报道的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)发生率并不一致,基本上处于30%~70%之间。通常而言,传统上认为cGVHD的发生经历了三个阶段:①免疫细胞引起组织损伤阶段②免疫失衡阶段,包括T细胞和B细胞免疫调节失衡等③组织纤维化阶段,即脏器损伤阶段。因此,cGVHD的发病机制为一个多阶段、涉及多个细胞群及细胞因子(包括T细胞、B细胞、NK及巨噬细胞等)的病理过程。
 
02
《肿瘤瞭望》:谈一谈慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的临床诊断及分级?

赵妍敏教授:在临床上,慢性移植物抗宿主病(cGVH)的诊断主要根据患者的临床症状和体征来判断,目前并无一项非常合适的生物标志物(bio-marker)来指导诊断,总体来说,cGVHD的诊断更多地是基于经验性,需要集中关注患者的八大器官(眼/皮肤/口腔/关节/消化道/肺脏等)的临床体征及症状。另外,cGVHD的早期诊断比较困难,有时会出现非常隐匿的症状,当然也有较为典型的cGVHD症状,例如肺部cGVHD通常出现活动后的胸闷气促,肺功能检测表现为阻塞性通气功能障碍,可诊断为闭塞性细支气管炎,肺部活检为其金标准。此外,皮肤cGVHD则会出现粘膜白斑、苔藓样病变及硬皮病等征像。
 
03
《肿瘤瞭望》:您在本次大会上的一项口头研究(S246)探讨了JAK/ROCK抑制剂TQ05105用于治疗糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD,在此请您解读一下本研究?

赵妍敏教授:该研究主要探索了中国自主研发的新药JAK/ROCK抑制剂TQ05105在糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者中的治疗作用,为一项Ib/II期、中国多中心的临床试验,入组的患者均为难治性cGVHD,既往接受过2~3线以上的治疗,70%以上为重度GVHD,器官损伤较为明显。该研究采用“3+3”的剂量爬坡设计,Ib期结果发现,该药的安全性较为可靠,并无DLT事件的发生,RP2D确定为10mg 2次/天。在有效性方面,TQ05105在糖皮质激素难治性或耐药的中重度cGVHD患者的最佳缓解率可达到87%,6个月的总体缓解率(ORR)接近60%,这对比于目前二线推荐的cGVHD治疗药物均为较为乐观的结果。
 
04
《肿瘤瞭望》:能否请您谈谈关于cGVHD治疗研究的下一步计划?

赵妍敏教授:关于cGVHD研究的下一步计划,首先会继续推进该项研究,在将来开展III期的随机对照临床试验(RCT),进一步证实上述药物的有效性及安全性。并且,在未来我们将更多地探索cGVHD的发生机制、药物应用前后的生物标记物的改变、免疫细胞亚群的改变等,此外还会关注治疗有效及无效患者中的特征性改变和病理机制变化等,更加细化地从分子学生物学的角度去分析cGVHD和药物疗效。
 
赵妍敏教授
浙江大学医学院附属第一医院医学博士、主任医师、博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
浙江省医学会血液病学分会青委副主任委员
浙江省免疫学会血液学分会青年委员
浙江省免疫学会之江优秀青年学者
浙医一院临床试验血液学专业组秘书
浙江省卫生高层次创新人才

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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慢性移植物抗宿主病

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