斯璐教授:ASCO肉瘤领域前沿研究解读

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/7/25 15:27:34  浏览量:4025

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一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于2023年6月在美国芝加哥如期举行。肉瘤领域共有9项研究入选本次大会的口头报告环节,《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授对肉瘤领域前沿研究进度解读。本次解读分为三部分:化疗联合免疫、含卡博替尼的联合治疗、含阿霉素的联合治疗。

一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于2023年6月在美国芝加哥如期举行。肉瘤领域共有9项研究入选本次大会的口头报告环节,《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授对肉瘤领域前沿研究进度解读。本次解读分为三部分:化疗联合免疫、含卡博替尼的联合治疗、含阿霉素的联合治疗。
 
01
化疗联合免疫
 
纳武利尤单抗和曲贝替定在晚期软组织肉瘤(STS)的疗效和安全性:德国多学科肉瘤协作组(GISG-15,NitraSarc)一项Ⅱ期试验的结果(摘要号:11500)
 
该研究前瞻性、非随机地纳入患者,分为A组(晚期脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤;L型肿瘤)和B组(非脂肪肉瘤、非平滑肌肉瘤;非L型肿瘤)。治疗根据联合时机又分为延迟联合队列(LCC)和早期联合队列(ECC)。所有患者先给予曲贝替定1.5 mg/m2治疗,3周期后联合纳武利尤单抗240 mg治疗,称为LCC;从第2周期开始接受联合治疗,称为ECC。主要终点指标为6个月的无进展生存率(PFSR6)。共纳入92例患者,A组43例,B组49例。A组包括28例(63%)平滑肌肉瘤和15例(37%)脂肪肉瘤。B组最常见的类型为多形性肉瘤(n=12)、梭形细胞肉瘤(n=11)、纤维黏液样肉瘤(n=6)、滑膜肉瘤(n=5)和上皮肉瘤(n=4)。中位随访16.6个月,A组总体PFSR6为47.6%(LCC为60%,ECC为36.4%),B组总体PFSR6为14.6%。A组的中位无进展生存期(mPFS)高于B组(5.5 vs.2.3个月),LCC组比ECC组更长(9.8 vs.4.4个月)。A组中位总生存期(mOS)比B组长(18.7 vs.5.6个月),LCC比ECC更长(24.6 vs.13.9个月)。安全性良好,与两种药物单独用药时的安全性一致。
 
图1.A组和B组生存情况对比
 
该研究证实了曲贝替定联合纳武利尤单抗在肉瘤中的活性,结果显示L型肿瘤的疗效优于非L型肿瘤。有趣的是,延迟联合组的疗效更优于早期联合组,前期的更长时间的化疗是否有助于抗原释放,也希望有研究能从机制上对这一现象进行解释。
 
一项多柔比星(DOX)联合CTLA-4抑制剂zalifrelimab(ZAL),及PD-1抑制剂(balstilimab,BAL)在晚期、转移性STS患者的单臂开放性Ⅱ期临床试验(摘要号:11501)
 
该研究(NCT04028063)纳入既往未接受过DOX或免疫检查点抑制剂(ICI)的晚期、转移性STS患者,接受DOX+ZAL+BAL(一线、二线)的治疗。研究采用Simon两阶段设计,主要终点为6个月无进展生存率(PFS6mo)。所有患者接受最多6周期DOX,同时接受ZAL/BAL;第一阶段,患者先行ZAL/BAL治疗1周期,第2周期开始DOX;第二阶段,患者在第1周期同时开始DOX/ZAL/BAL。截至2023年1月25日,共入组35例患者。25例可评估PFS6mo,28例可评估疗效。PFS6mo约为46.4%,mPFS为24.4周。客观缓解率(ORR)为33.3%,疾病控制率(DCR)为80.0%。中位缓解持续时间(DOR)为12.8周。在内膜肉瘤、血管肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST),脂肪肉瘤(LPS)、平滑肌肉瘤(LMS)、子宫内膜间质肉瘤、未分化多形性肉瘤(UPS)和硬化性上皮样纤维肉瘤中均观察到疗效。与第二阶段患者相比,第一阶段患者的疗效更佳,包括PFS6mo(56.3%vs.25.0%)、mPFS(31.7 vs.25.3周)、ORR(56%vs.8.3%)和DCR(94%vs.75%)。在31例可评估患者中,48%的患者出现预期的3~4级治疗相关不良事件(TRAE),主要是DOX相关的血液学AE,以及19%的患者出现需激素治疗的免疫相关毒性。
 
图2.两阶段疗效对比
 
该研究采用多柔比星联合双免治疗(CTLA-4+PD-1),在多种肉瘤亚型中均观察到疗效。值得探讨的是,此研究中第一阶段患者疗效更佳,即“先双免后联合DOX”优于“三药同时启动”。这一结果与前述研究恰好有所不同,化免联合究竟应该“先免后联”,还是“先化后联”,为何均优于直接联合,这是一个非常有意思的问题。
 
ImmunoSarc2:多柔比星(DOX)、达卡巴嗪(DAC)联合纳武利尤单抗(NIV)一线治疗晚期LMS——西班牙肉瘤组织(GEIS)Ⅰb期临床试验(摘要号:11502)
 
研究纳入ECOG评分0~1分,既往未接受过蒽环类药物治疗的晚期、转移性LMS成年患者。进行剂量探索,初始剂量(L0)为DOX 75 mg/m2/d d1,DAC 400 mg/m2/d d1~2,NIV 360 mg d2,Q21d。化疗最多6个周期,之后NIV维持治疗1年。低剂量水平(L-1)采用相同的方案,但NIV为240 mg。从2022年1月至2023年2月,共纳入20例受试者(男性6例,女性14例;ECOG 0分15例,ECOG 1分5例),中位年龄为54岁(范围:31~72岁)。所有患者均接受初始L0方案治疗,未观察到剂量限制性毒性(DLT)。3~4级毒性为中性粒细胞减少(30%)、贫血(20%)、白细胞减少(15%)、血小板减少、发热性中性粒细胞减少症、乏力、脱发、胆红素升高和谷氨酰转肽酶升高(各5%)。在16例可评估疗效的受试者中,9例部分缓解(PR;56.2%),6例部分缓解(SD;37.5%;2例SD患者肿瘤缩小大于20%),1例疾病进展(PD;6.3%)。mPFS为8.67个月,中位随访时间为8个月。
 
图3.疗效指标
 
该研究方案在未接受过蒽环治疗的LMS患者中显示出较好的疗效,值得进一步探索。不良反应主要为血液学毒性,仍是化疗联合免疫治疗亟需解决的问题。
 
02
含卡博替尼的联合治疗
 
卡博替尼(C)+纳武利尤单抗(N)治疗紫杉类失败的血管肉瘤(AS)的多中心Ⅱ期研究(摘要号:11503)
 
这是一项针对局部晚期、转移性AS患者的的临床研究。此次报告的Arm 3纳入接受过紫杉类治疗(包括辅助治疗)的AS患者。对线数没有限制,排除既往接受过抗VEGF和免疫治疗的患者。均接受C(40 mg,qd)和N(480 mg,q4w)治疗。共纳入22例患者(11例女性),中位年龄67岁(范围:32~92岁),患者均接受了≥1次的C+N治疗。发病部位:13例皮肤(头皮、面部),1例肝脏,4例乳房,2例其他。所有患者均接受过紫杉类治疗(50%作为辅助治疗),23%(5/22)曾接受过蒽环类药物治疗。59%(13/22)达到客观缓解(OR),包括2例CR和11例PR。发病部位为皮肤的患者ORR为54%(7/13),非皮肤患者为67%(6/9)。mPFS为9.6个月,mOS尚未达到。共出现16例3~4级AE,判断其中8例可能为TRAE(3级6例,4级2例),以非血液学毒性为主。
 
图4.患者生存曲线
 
该研究显示C+N在紫杉类失败的AS中表现出显著的抗肿瘤活性,且耐受性良好。希望能在更大样本的研究中进一步验证此方案的疗效。
 
卡博替尼联合PD-1单抗(纳武利尤单抗)和CTLA-4单抗(伊匹木单抗)对比卡博替尼单药治疗转移性STS的Ⅱ期临床研究(摘要号:LBA11504)
 
该研究是一项随机对照研究,对比了卡博替尼(C)联合双免(伊匹木单抗/纳武利尤单抗,I/N)对照卡博替尼单药在晚期STS中的疗效,按照2:1进行随机分组。三药组纳入69例患者,患者先接受C(40 mg/d,每日口服),I(1 mg/kg)/N(3 mg/kg),Q3W,四个周期,随后再接受N(480 mg,Q4W)的维持治疗。单药组36例接受C 60 mg/d口服治疗。结果显示,三药组ORR为11%(CR:1例黏液纤维肉瘤,1例AS;PR:2例LMS,1例AS,1例ES和1例MFS),单药组为6%(PR:2例LMS)。两组的DCR分别为80%和42%(P=0.0004),mPFS分别为5.36个月和3.75个月(HR 0.57,P=0.016),两组OS无差异。
 
图5.三药组和单药组生存情况对比
 
该研究探索了卡博替尼联合双免(CTLA-4+PD-1)在晚期STS中的疗效,这也是本届ASCO大会肉瘤领域少有的随机对照研究,结果显示三药联合有助于提高ORR和PFS,但OS并无差异,一方面由于三药组进展后可交叉至对照组,可能影响两组的总生存,另一方面双免治疗的高毒性始终是无法回避的问题,再加上联合卡博替尼,肝毒性尤为显著。
 
卡博替尼(CAB)联合替莫唑胺(TMZ)治疗不可切除性或转移性LMS和其他STS的Ⅱ期试验(摘要号:11505)
 
这是一项在不可切除、转移性LMS和其他STS患者中探索CAB联合TMZ的多中心Ⅱ期研究。患者接受CAB 40mg qd联合TMZ 150~200 mg/m2 d1~5 Q28d的治疗。研究分为两个队列:子宫和非子宫LMS队列(队列1),其他STS队列(队列2)。主要终点是12周时的无进展率(PFR)。结果显示,队列1(n=42)中位年龄59岁,74%为女性;12周时的PFR为64%(42例可评估患者),中位PFS为6.3个月;6例PR,ORR为14%。队列2(n=30)中位年龄63岁,37%为女性;12周时的PFR为43%(30例可评估患者),中位PFS为3.0个月;2例PR,ORR为7%。发生率≥10%的3~4级不良事件包括血小板减低(30%)和中性粒细胞减少(18.6%)。
 
图6.两队列生存曲线
 
该研究显示在不可切除或转移性患者中,CAB联合TMZ治疗的12周PFR>39%。LMS患者的PFS为6.5个月。但CAB联合TMZ在血液学毒性,尤其是血小板下降方面依然比较棘手,需要有效的骨髓支持治疗以及密切的血象监测。
 
03
含阿霉素的联合治疗
 
高危STS新辅助化疗的Ⅲ期随机试验(ISG-STS 1001):同步化疗和放疗的可行性和活性(摘要号:11506)
 
ISG-STS100是一项国际性、随机、Ⅲ期临床试验,在高危、局限性STS中,旨在对比表柔比星+异环磷酰胺(EI)和组织学定制方案(HT)在新辅助治疗中的疗效。治疗根据临床需要可在研究期间进行放疗。在此研究中还纳入了一组患者接受EI但并未进行随机。本次大会主要报告了EI组(随机和非随机)±放疗的疗效和安全性。EI方案为表阿霉素120 mg/m2+异环磷酰胺9 g/m2。术前放疗剂量为44~50 Gy,术后放疗剂量为60~66 Gy。研究共纳入548例受试者(323例进行随机,225例非随机),287例患者符合此次分析要求(111例患者随机分到EI组,176例受试者直接接受EI治疗)。146例患者接受了术前放疗,141例患者接受了术后放疗。两组患者毒性未见统计学差异。同步放化疗组伤口裂开(9%vs.3.5%,P=0.0572)和血肿(10.4%vs.2.8%,P=0.0103)发生率高。术前同步放化疗者的PR率显著高于术后放疗者(20.3%vs.9.8%,P=0.023)。
 
图7.两组术后局部并发症及影像学缓解对比
 
ISG-STS 1001是一项非常经典的研究,尝试解答了STS到底应该统一选用EI还是应该根据组织学选择化疗方案的问题。初步结果已在2020年发表,提示EI方案优于组织学定制方案,本次大会报告了EI治疗患者±放疗的疗效和安全性,提示EI联合放疗安全可行,且有助于提高局部缓解率。
 
lurbinectedin(Lurbi)+阿霉素(Dox)联合治疗疗效:STS的Ⅰ期试验(摘要号:11507)
 
这是一项3+3爬坡的Ⅰb期研究,针对局部晚期、转移性、不可切除的非胃肠道间质瘤STS,进行Lurbi/trabectedin的治疗。固定Lurbi的剂量(3.2 mg/m2 d1),Dox选取两个剂量(25 mg/m2 d1或25 mg/m2 d1+8)。所有受试者都接受了粒细胞集落刺激因子(GCSF)预防治疗。纳入10例患者,包括5例LMS(4例子宫LMS)和黏液纤维肉瘤(myxFS)、未分化多形性肉瘤(UPS)、去分化脂肪肉瘤(DDLPS)、子宫内膜间质肉瘤(ESS)、孤立性纤维肿瘤(SFT)各1例。中位PFS为322天。6例PR,3例SD,1例PD。中位PR时间为81天。持续缓解时间为169天。Dox/Lurbi治疗相关典型AE,包括恶心、疲劳和可逆性LFT升高、血细胞减少。
 
图8.患者疗效及生存情况
 
该研究显示新的化疗药物Lurbi联合Dox在STS中具有良好的耐受性和疗效,其中6/10的患者达到PR,9/10的患者持续治疗超过120天,6/10人持续治疗时间超过200天。该研究已进入Ⅱ期阶段,正在LMS患者中进一步探索,期待未来新数据的公布。
 
在不可切除或转移性高级别LMS患者中TTI-621与多柔比星联合的安全性和疗效:低剂量扩展队列的结果(摘要号:11508)
 
TTI-621是一种针对CD47的重组融合蛋白。1/2期剂量递增研究评估了晚期LMS患者中TTI-621+多柔比星的疗效。本研究纳入未使用过蒽环类,年龄≥18岁的患者。低剂量扩展队列中的患者接受TTI-621(0.2 mg/kg,d1+8)与阿霉素(75 mg/m2,d1)联合用药,q3w,6个周期,后序贯TTI-621(d1+15,q4w)。在安全性人群中(n=23),2例(9%)发生了TTI-621治疗相关的3级AE:胰腺炎(n=1,4%)和血小板减少(n=1,4%)。7例(30%)出现了与TTI-621和多柔比星联合用药相关的≥3级不良反应,包括2例(9%)血小板计数减少和白细胞计数减少,3例(13%)中性粒细胞下降。3级及以上多柔比星相关不良事件更常见(n=18,78.3%);最常见的是中性粒细胞减少(n=10,43.5%),白细胞计数减少(n=7,30.4%)。1例出现了输液相关反应(1级寒战)评估为与TTI-621有关。没有患者达到CR,但有1例患者的靶病变完全缓解。5例(25%)达到PR,ORR为25%;11例(55%)达到病情稳定,疾病控制率为80%。
 
图9.TEAE发生情况
 
在晚期LMS患者中,TTI-621联合多柔比星显示出一定的临床活性和良好的安全性。针对CD47的免疫治疗已在多个瘤种中进行尝试,期待CD47联合多柔比星在LMS的进一步结果,同时也应持续关注两药联合的骨髓抑制问题。
 
04
总结
 
总体而言今年的ASCO会议主要聚焦靶免联合、化免联合在STS中的探索,卡博替尼在一众小分子抑制剂中脱颖而出,双免也显示出了疗效的优势,但其毒性仍令人望洋兴叹。肉瘤的专家们一直秉持着“偏向虎山行”的精神,在这一艰难领域始终钻研,期待着从分子、免疫角度会有新的发现。
 
参考文献:
 
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斯璐教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科,主任医师,博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委、副主编
Clinical Cancer Research审稿专家

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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