ASH大咖访谈丨李军民教授:加用高三尖杉酯碱可提高化疗不敏感低中危AML患者诱导治疗疗效

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/12/25 13:36:34  浏览量:4612

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急性髓系白血病(AML)是一个高度异质性群体,对化疗的敏感性各不相同。“7+3”方案作为AML的标准诱导化疗至今已有50年历史,当今已进入精准医疗时代,AML的精准诱导治疗是亟须解决的问题。在刚刚举办的第65届美国血液学会(ASH)年会上,上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科李军民教授团队汇报了RJ-AML2016研究的首个结果,该研究是一项多中心、随机、III期试验,探讨了基于外周原始细胞清除率(D5-PBCR)优化伊达比星和阿糖胞苷诱导方案联合高三尖杉酯碱(HHT)治疗新诊断年轻AML的疗效。《肿瘤瞭望》有幸在现场采访到李军民教授,请他就该研究的相关内容进行精彩解读,并分享他们团队基于该研究结果的下一步研究计划。

编者按:急性髓系白血病(AML)是一个高度异质性群体,对化疗的敏感性各不相同。“7+3”方案作为AML的标准诱导化疗至今已有50年历史,当今已进入精准医疗时代,AML的精准诱导治疗是亟须解决的问题。在刚刚举办的第65届美国血液学会(ASH)年会上,上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科李军民教授团队汇报了RJ-AML2016研究的首个结果,该研究是一项多中心、随机、III期试验,探讨了基于外周原始细胞清除率(D5-PBCR)优化伊达比星和阿糖胞苷诱导方案联合高三尖杉酯碱(HHT)治疗新诊断年轻AML的疗效。《肿瘤瞭望》有幸在现场采访到李军民教授,请他就该研究的相关内容进行精彩解读,并分享他们团队基于该研究结果的下一步研究计划。
 
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《肿瘤瞭望》:联合化疗仍是急性髓细胞白血病(AML)当前主要的治疗手段,而通过早期疗效标志物来优化联合化疗方案是非常必要的。首先,请问:您们团队为何选择“第5天外周原始细胞清除率(D5-PBCR)”作为早期干预的标志物?

李军民教授:这是一个非常重要的话题,“7+3”方案作为AML的标准诱导化疗至今已50年,亟需进一步优化。本次大会的教育专场也专门针对“7+3”方案的治愈率和长期生存获益进行了回顾分析和未来展望,其中探讨了AML的诱导强化治疗在“7+3”方案基础上,还能联合哪些药物来使患者获益。在昨天的教育专场上,也专门关注了我们团队对AML“7+3”方案优化所做的工作。其实在这个过程中,瑞金医院团队做了一系列思索。不同AML患者对“7+3”方案的治疗效果存在差异,是否可以通过一种有效的方法,在治疗早期对化疗不敏感人群进行筛选。因此我们设立了第5天外周原始细胞清除率(D5 peripheral blast clearance rate,D5-PBCR)这个指标。我们利用流式细胞术检测外周血白血病微小残留病(MRD),通过计算诱导第5天患者白血病细胞绝对计数的清除率,可以准确将患者分为对标准化疗敏感或不敏感。其实十年前我们就着手建立了这个方法,从2013年开始进行了相关标本采集及检测,2015年在Journal of Hematology&Oncology杂志发表了相关论文。这种方法类似于体内的药敏试验,在诱导化疗第5天就能看出患者对化疗是否敏感,进而筛选出需要优化“7+3”方案的人群,有的放矢地进行改良,这也是我们当时设立D5-PBCR这个指标的目的。

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《肿瘤瞭望》:在本次ASH大会上,您团队的一项III期研究(abstract 829)通过基于外周原始细胞清除率来优化AML诱导方案,取得了正向的研究结果,在此能否请您详细介绍一下该研究的设计和研究结果?

李军民教授:正如前面讲到的,非老年AML患者在诱导治疗早期,通过D5-PBCR就可以知道其对化疗是否敏感,进而进行有效分层,并考虑对化疗不敏感的人群加入其他药物治疗。那如何选择联合使用的药物呢?首先,在8年前设计小样本II期研究之初,我们在国际指南基础上适当减低了初始“7+3”方案中蒽环类化疗药物的剂量,采用了去甲氧柔红霉素10mg/M^2*3d,为后续联合其他药物保留了空间。同时,我们对标准治疗外的其他药物进行了逐一排查,最终选择了具有中国传统特色的老药——高三尖杉酯碱(HHT),探讨加入HHT后是否可以改善“7+3”化疗不敏人群的疗效。实际上早在上世纪70年代,HHT在中国就被用于治疗急性髓系白血病。10年前,国内也有学者在柔红霉素+阿糖胞苷(DA)方案中加入HHT,并发现三药联合方案有不错的疗效。但该研究是在所有人群中加入HHT,并未进行分层治疗。因此,自2015年起,我们首先开展了II期、单臂临床研究,共纳入了151例患者,对化疗不敏感,即D5-PBCR(+)人群加用HHT。结果发现,对“7+3”方案不敏感的患者在诱导化疗早期加用HHT,可显著提高患者疗效,总完全缓解率(CR)达85%。该研究结果于2021年在American Journal of Hematology上发表,这也是目前去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷(IA)标准化疗+X的设计理念。
 
为进一步证明化疗不敏感人群加用HHT可以提高完全缓解率,更重要的是明确加用HHT后能否带来患者长期生存获益,我们开展了此项长达7年的III期、随机、对照临床研究。此研究共纳入649例初发年轻AML,针对化疗不敏感人群,按照1:1比例随机追加HHT。目前已得到了该研究的初步结果,并在本次大会上进行了介绍。该研究一方面进一步证实了II期临床研究结果,即化疗不敏感患者加用HHT可以明显提高AML诱导治疗的CR率;另一方面随着样本量扩大,提供了更多信息。通过亚组分析发现,危险分层低危组患者经标准化疗后基本都可以达到CR;其中,CBFβ-MYH11融合基因阳性组患者的CR率接近100%;也就是说“7+3”方案对低危人群的有效率非常高,绝大多数患者不需要加用HHT。而染色体核型中危组患者对化疗不敏感者加用HHT,可以明显提高CR率;但是,伴有FLT3-ITD基因突变的人群提升不明显。我们尤其关注到,高危组对化疗不敏感患者加用HHT后CR率未能获得显著提升;其中尤其是TP53及U2AF1基因突变的患者,诱导一疗程后缓解率不到30%。
 
因此我们得出初步结论,在“7+3”方案基础上加用HHT对AML中危组患者的获益最大,而对高危组患者获益不明显。此外,研究还发现,加用HHT可以提高化疗不敏感人群的总体无事件生存率(EFS);但是总生存率(OS)没有显著提高。其分析原因可能是很多患者复发后采用了新型靶向药物治疗或接受了异基因造血干细胞移植,移植对高危组患者具有非常大的价值。
 
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《肿瘤瞭望》:从该研究我们可以看到,对于第5天外周原始细胞清除率(D5-PBCR)阳性AML患者,在IA方案(伊达比星+阿糖胞苷)基础上联合高三尖杉酯碱(HHT)能进一步提升患者的完全缓解率、无事件生存(EFS)。该诊疗策略的临床可操作性好,谈一谈其临床意义?

李军民教授:目前AML治疗已进入精准化、个体化阶段。我们既要传承50年来DA/IA方案治疗的基础,也要看到AML患者的治疗反应存在异质性,因此应对这部分常规化疗不敏感人群进行有效区分,并进行早期干预。我们的研究通过早期加用HHT进行干预,发现低、中危组患者可以获益,但高危组患者获益不大。
 
那么哪种药物可以使高危组获益呢?这也是本次ASH会议上大家提到并开展了越来越多研究的热点问题。对于高危AML患者,可能需要联合靶向药物,而非化疗药物。比如对于有FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变的患者,我们联合吉瑞替尼、奎扎替尼或米哚妥林,可能带来长期生存的提高。而对于没有特定基因突变相关靶向药物选择的人群,可以在常规化疗基础上联合BCL-2抑制剂—维奈克拉,看它是否能为高危人群带来EFS和OS的获益。国内外也有相应的研究正在开展,我们中心也正在进行这方面的工作,大家目前都在等待进一步的研究结果。
 
最后,通过目前这些研究并结合正在进行中的研究,我们可以明确,未来对于AML的治疗应在标准化疗基础上加X。当然,并非所有患者都需要加,而是要找出对于常规化疗不敏感的人群,并且结合其分子生物学特征,明确可能使其获益的X药物。从目前数据来看,对于低、中危患者可以加用HHT,而对于高危患者需要加用靶向药物,比如FLT3抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2抑制剂或者menin抑制剂等;同时也可以用目前已上市的BCL-2抑制剂或TP53修复剂等,最终使AML走向“IA+X(1~n)”的精准化和个体化治疗。
 
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《肿瘤瞭望》:基于该研究获得的结果,您们团队是否有下一步的研究计划?

李军民教授:目前,在年轻初发AML中,总体人群的CR率已经达到了较高水平,我认为未来要在如何提高患者长期生存方面下功夫。除了刚才提到化疗加X药物外,还要考虑有没有更多免疫治疗手段。比如瑞金医院现在开展的针对老年患者的脐带血治疗,甚至CAR-T治疗以及已经获得越来越广泛使用的造血干细胞移植治疗。
 
在治疗过程中,我们更多需要考虑的是第一步如何使疾病快速得到控制,第二步如何使患者获得更长的生存期。除了化疗、靶向治疗外,更重要的是在缓解基础上,如何修复免疫体系,让患者获得真正长期生存的提高。我们认为,除了造血干细胞移植外,应该还有其他更多方法,我们目前正在思考联合mRNA疫苗等手段来进行治疗。
 
李军民主任博士生导师
瑞金医院无锡分院副院长
上海交通大学医学院附属瑞金医院疑难会诊中心主任
上海血液学研究所副所长
中国医师协会血液学分会副会长
中国老年医学会血液学分会会长
中国医学促进会血液分会副会长
中国抗癌协会上海血液肿瘤专业委员会主任委员
科技部国家重点项目肿瘤mRNA疫苗首席科学家

 

 

 

 

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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