SABCS 2023丨朱玮教授:星星冉冉,Trop-2 ADC 闪耀乳腺癌治疗长河

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/1/2 14:16:11  浏览量:2115

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Trop-2是一种跨膜蛋白,在多种实体瘤中广泛表达,是极具潜力的靶点。在乳腺癌中,约有80%的患者存在Trop-2过表达[1],以此为靶点的抗体偶联药物(ADC)研发正在如火如荼地开展。2023年的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)中,乳腺领域的Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗(SG,Sacituzumab govitecan)、Dato-DXd(DS1062,Datopotamab deruxtecan)、SKB264(MK-2870)如一颗颗闪耀的明星冉冉升起,为乳腺癌精准治疗的夜空闪耀点点星辉。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院朱玮教授总结如下。

编者按:Trop-2是一种跨膜蛋白,在多种实体瘤中广泛表达,是极具潜力的靶点。在乳腺癌中,约有80%的患者存在Trop-2过表达[1],以此为靶点的抗体偶联药物(ADC)研发正在如火如荼地开展。2023年的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)中,乳腺领域的Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗(SG,Sacituzumab govitecan)、Dato-DXd(DS1062,Datopotamab deruxtecan)、SKB264(MK-2870)如一颗颗闪耀的明星冉冉升起,为乳腺癌精准治疗的夜空闪耀点点星辉。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院朱玮教授总结如下。
 
 
明星冉冉,Trop-2 ADC绽放光辉
 
Trop-2蛋白是一种单次跨膜蛋白,在多种恶性肿瘤中广泛表达,与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关。因此,Trop-2已成为多种抗癌药物开发所针对的靶点。在乳腺癌领域,有三种Trop-2 ADC的开发进程相对较快。
 
SG采用了人源化单克隆抗体hRS7与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN38通过CL2A的马来酰亚胺连接子偶联而成,药物抗体比(DAR)为7.6:1。Dato-DXd采用了人源化单克隆抗体hTINA1-H1L1与拓扑异构酶Ⅰ抑制DXd通过四肽可裂解连接子GGFG的酶切型linker偶联而成,平均DAR值为4:1。SKB264则采用了人源化单克隆抗体hRS7与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T-030通过CL2A的甲磺酰嘧啶连接子偶联而成,药物抗体比(DAR)为7.4:1。三者的单克隆抗体均可靶向Trop-2并被内化;细胞毒性载药部分均为拓扑异构酶Ⅰ抑制,其中Dato-DXd选用的DXd半数有效浓度最低,抗肿瘤活性最强;三者连接子均为可裂解释放细胞毒载药,发挥“旁观者效应”。基于靶向及细胞毒的双重作用,三者在乳腺癌领域相继取得了一定进展,为乳腺癌的治疗带来了更多可能。
 
新星煌煌,Dato-DXdⅢ期研究奠基
 
本次SABCS公布的全球、III期TROPION-Breast01研究评估了Trop-2 ADC Dato-DXd相较于研究者选择的化疗方案(ICC)在不可手术或转移性HR+/HER2?乳腺癌患者的疗效、安全性及生活质量数据。研究纳入年龄≥18岁、内分泌治疗(ET)后失败或不耐受、且已接受1-2线系统化疗的不可手术或转移HR+/HER2?乳腺癌患者(HER2-定义为IHC0/1+/2+,ISH-)。患者按1:1随机分组,分别予以Dato-DXd(6mg/kg Q3W)或ICC(艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨)直至疾病进展或不耐受。研究主要终点为盲态独立评审中心(BICR)根据RECIST 1.1标准评估的PFS和OS。
 
截至2023年7月17日,共纳入732例患者,Dato-DXd组365例,ICC组367例。BICR评估的mPFS Dato-DXd组显著优于ICC组,为6.9个月vs 4.9个月,HR=0.63(95%CI 0.52-0.76,P<0.0001);研究者评估的mPFS为6.9个月vs 4.5个月,HR=0.64(95%CI 0.53-0.76)。
 
研究者评估的PFS和BICR评估的PFS
 
Dato-DXd组和ICC组的中位到首次后序治疗时间(TFST)分别为8.2个月vs 5.0个月,HR=0.53(95%CI 0.45-0.64)。BICR评估的亚组分析显示,无论患者前序CDK4/抑制剂治疗是否>12个月、是否存在脑转移,Dato-DXd组均能较ICC组取得PFS的改善。
 
TROPION-Breast01研究亚组分析
 
安全性方面,Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率远低于ICC组,为21%vs 45%;Dato-DXd组治疗相关减量(21%vs 30%)、中断(12%vs 25%)的比例均更低;需关注的主要不良事件为中性粒细胞减少(11%,≥3级1%)和口腔炎(50%,≥3级6%),临床管理经验相对成熟。生活质量方面,Dato-DXd组体能状态(Physical Functioning:中位到疾病恶化时间mTTD 12.5个月vs 6.2个月)、疼痛(mTTD 9.0个月vs 5.5个月)和总体健康状况/生活质量(GHS/QoL mTTD 9.8个月vs 4.8个月)均迟于ICC组,患者治疗体验更佳。
 
患者生活质量
 
另一项Ib/II期BEGONIA平台研究则于今年欧洲肿瘤内科学年会(ESMO)公布了第7队列(Arm7)的初步结果[3]、并于本次SABCS展示了第8队列(Arm8)的研究设计[4]。Arm 7入初治不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者62例,Dato-Dxd+度伐利尤单抗(D)确认的ORR为79%,mPFS为13.8个月,中位持续缓解时间(DoR)为15.5个月。
 
BEGONIA平台研究Arm 7缓解状况
 
Arm 8则纳入不可切除的局部进展或晚期TNBC初治患者;可包括早期乳腺癌治疗完成后≥6个月复发患者,前序紫杉类治疗完成≥12个月患者;经过免疫组化(IHC)确认为PD-L1阳性。排除严重眼角膜病、间质性肺病(ILD)/肺炎、既往免疫治疗或含拓扑异构酶抑制剂ADC治疗的患者。Arm 8的第一部分计划纳入30例患者,予以Dato-DXd+度伐利尤单抗方案直至进展或不耐受,第一部分主要终点是安全性和耐受性;若满足需求,则会扩展招募27例纳入第二部分,第二部分主要终点为ORR,并进行相关生物标志物分析。该组已于2023年6月入组完成,暂未公布结果。
 
BEGONIA研究设计,Arm8:Dato-DXd+D一线治疗PD-L1阳性mTNBC
 
在早期乳腺癌治疗方面,TROPION-Breast03研究(NCT05629585)评估在新辅助治疗后有残余病灶的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者使用Dato-DXd±度伐利尤单抗辅助治疗与标准治疗组(SoC)对比的疗效与安全性,该研究正在开展中。本次SABCS又发布了一项Dato-DXd+度伐利尤单抗新辅助治疗早期乳腺癌的Ⅲ期、随机、开放标签、全球多中心TROPION-Breast04的研究设计。该研究计划纳入1728例未经治疗的Ⅱ期或Ⅲ期单侧、双侧TNBC或HR低表达/HER2阴性乳腺癌患者,按1:1随机分组后,试验组在新辅助治疗阶段予以Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗8周期,辅助治疗阶段使用度伐利尤单抗±奥利帕利+化疗;対照组新辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇4周期序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星4个周期,辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗9周期±奥拉帕利+卡培他滨8周期。主要研究终点为病理完全缓解率(pCR)和无事件生存期(EFS),次要研究终点为OS。该研究已于2023年11月开始入组,涵盖中国在内19个国家、143个中心,目前同样正在开展中。
 
TROPION-Breast04研究设计
 
寒芒凛凛,SG步入实战
 
SG起步较早,进展较快,已成为首个获批乳腺癌适应症的Trop-2 ADC。Ⅲ期ASCENT研究[6]奠定了SG二线治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的标准地位;继TROPiCS-02研究SG在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗较化疗显示了疗效优势后[7],2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会(ESMO Asia)公布了该研究的亚洲桥接研究EVER-132-002的结果,显示在亚组HR+/HER2-乳腺癌患者后线治疗中,SG较医生选择的化疗方案可改善患者中位无进展生存期(mPFS 4.3个月vs 4.2个月HR=0.67,95%CI 0.52–0.87,P=0.0028)和中位总生存期(mOS 21.0个月vs 15.3个月,HR=0.64,95%CI 0.47–0.88)[8]
 
EVER-132-002研究BICR评估的mPFS(左)和mOS(右)
 
本次SABCS会议中,更多真实世界中应用的数据得到公布。德国一项真实世界研究[9]入组了2020年-2023年3个乳腺癌中心、77例接受T-DXd治疗患者以及48例接受SG治疗的患者。77例T-DXd治疗患者中位年龄为53.1岁,平均前序治疗线数为4.2线,平均相对剂量强度为87.6%,中位真实世界无进展生存期(rwPFS)为9.9个月,中位真实世界总生存期(rwOS)为23.8个月。48例(TNBC 43例,HR+/HER2-5例)SG治疗患者中位年龄为53.9岁,平均前序治疗3.7线,中位治疗5.4个月,平均相对计量强度为78.8%,89.6%发生了减量,中位rwPFS为4.9个月,中位rwOS为12.4个月。SG组在G-CSF一级预防下,仍有24.1%的患者出现了粒缺性发热(FN),若不预防,则FN发生率高达47.4%,另有2.4%的患者因治疗相关不良事件治疗中断。
 
SG真实世界的PFS与OS
 
在安全性方面,一项阿拉伯的多中心、小样本真实世界研究[10]纳入了35例接受SG治疗的晚期TNBC患者,中位乳腺癌确诊年龄为39岁,中位SG起始治疗年龄为44.5岁,57%的患者前序治疗线数<3线,66%的患者使用G-CSF预防,46%的患者SG应用了4-6个周期。结果显示,77%的患者出现不良事件,34%的患者不良事件≥3级,31.4%的患者出现治疗减量,40%的患者出现治疗延迟,2.9%的患者因不良事件治疗中断。在所发生的不良事件中,中性粒细胞减少为45.%,腹泻28.6%,贫血17%,恶心11.4%,脱发11%,呕吐5.7%,均低于ASCENT研究与TROPiCS-02研究的表现。研究者认为可能与所入组患者较为年轻、样本量过小以及G-CSF预防相关,其具体安全性表现需要更大规模的真实世界研究进一步验证。
 
流星灼灼,SKB264光辉初现
 
江苏省人民医院殷咏梅教授主持的SKB264的II期研究的扩展队列的更新结果在此次SABCS会议上正式公布[11]。该研究纳入经治后进展的晚期TNBC患者59例;使用半定量H-score方法评估患者Trop-2表达水平,Trop-2高表达的cut-off值为>200(N=32例)。在总人群中,93.2%的患者≤65岁,89.8%的患者前序接受≥3线治疗,约一半的患者伴有淋巴结转移或肺转移,Trop-2高表达人群与总人群特征类似。
 
结果显示,在总人群中,ORR为42.4%,疾病控制率(DCR)为76.3%,mDoR为11.5个月,mPFS为5.7个月,mOS为16.8个月,12个月OS率为65.0%,24个月OS率为39.5%。在Trop-2高表达人群中,ORR为53.1%,DCR为81.3%,mDoR为11.1个月,mPFS为5.8个月,mOS未达到,12个月OS率为65.3%,24个月OS率为57.3%。
 
SKB264后线治疗TNBC的PFS(左)和OS(右)
 
安全性方面,3级及以上治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(25.4%)、白细胞减少(23.7%)、贫血(22%)、血小板减少(16.9%)、口腔炎(6.8%)、淋巴细胞减少(6.8%)等;47.5%的患者出现给药延迟,13.6%的患者出现治疗减量,3例患者分别因血小板减少、干眼症和过敏性休克终止治疗。
 
SKB264的安全性表现
 
该研究显示SKB264后线治疗TNBC可以为患者带来一定的生存获益,且在Trop-2高表达患者中可能存在更优的趋势,安全性方案以血液学毒性为主,也存在独特的干眼症及口腔炎,临床应用需要注意。该研究为Trop-2 ADC的发展再添一抹风景。
 
2023年SABCS已然落幕,但在此次会议中汇聚的乳腺癌Trop-2 ADC研究进展再次掀起学术热潮。已取得TNBC后线治疗适应症的SG在真实世界中坚实前行,虽然所公布的真实世界疗效数据较ASCENT研究而言有优有劣,但目前的真实世界研究样本量较小,仍待更多数据的验证。Trop-2 ADC的发展如长江后浪逐前浪,Dato-DXd的TROPION-Breast01研究在HR+/HER2-二线及其后治疗中再次取得突破,丰富了乳腺癌精准治疗阵容,且在积极布局早期乳腺癌辅助(TROPION-Breast03)、新辅助治疗(TROPION-Breast04),势必将在不久的将来改写乳腺癌治疗格局。SKB264作为新兴的Trop-2 ADC起步相对较晚,目前初步展现了后线治疗的潜力,尚需更进一步的探索。2023年是Trop-2 ADC在乳腺癌领域从临床到实践丰收的一年,期待未来更多数据的公布以支撑ADC尽快上市,为患者带来更多生存获益。
 
参考文献
 
[1]Goldenberg DM,Stein R,Sharkey RM.The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2(TROP-2)as a novel cancer target.Oncotarget.2018;9(48):28989-29006.Published 2018 Jun 22.doi:10.18632/oncotarget.25615
 
[2]Aditya Bardia,Komal Jhaveri,et al.Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive,HER2-negative breast cancer:Results from TROPION-Breast01.2023 SABCS GS02-01.
 
[3]P.Schmid,P.J.Wysocki,et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab(D)as first-line(1L)treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer(a/mTNBC):Updated results from BEGONIA,a phase Ib/II study.2023 ESMO 379MO.
 
[4]Peter Schmid,Cynthia Ma,et al.Durvalumab+datopotamab deruxtecan in patients with PD-L1 positive advanced/metastatic triple-negative breast cancer:Arm 8 of the phase 1b/2,open label,platform BEGONIA study.2023 SABCS PO1-19-10.
 
[5]Heather McArthur,Sara Tolaney,et al.TROPION-Breast04:A phase 3 study of neoadjuvant datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab followed by adjuvant durvalumab vs the standard of care in treatment-naive early-stage triple negative or HR-low/HER2–breast cancer.2023 SABCS PO1-20-13.
 
[6]Bardia A,Hurvitz SA,Tolaney SM,et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.
 
[7]Rugo HS,Bardia A,MarméF,et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised,open-label,multicentre,phase 3 trial.Lancet.2023;402(10411):1423-1433.doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X
 
[8]Xu BH,Ma F,Wang SS,et al.Sacituzumab Govitecan vs Treatment of Physician’s Choice in Asian Patients With Hormone Receptor–Positive and HER2–Negative Metastatic Breast Cancer:Results From the Phase 3 EVER-132-002 Study.2023 ESMO Asia.LBA4.
 
[9]Dominik Dannehl,Kristina Veselinovic,et al.ovel antibody-drug-conjugates in clinical routine:adherence,efficacy and tolerability-real-world data from German breast centers.2023 SABCS PO5-16-11.
 
[10]Maymouna Altarturi,Kausar Suleman,et al.Sacituzumab Govitecan Toxicity Outcomes In Arab Patients with Metastatic Breast Cancer.2023 SABCS PO4-12-10.
 
[11]Yongmei Yin,Xinhong Wu,et al.Updated efficacy and safety of SKB264(MK-2870)for previously treated metastatic triple negative breast cancer(mTNBC)in Phase 2 study.2023 SABCS PS08-08.
 
朱玮教授
复旦大学附属中山医院甲乳外科
主任医师、博士研究生导师
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
上海医学会普外科分会乳腺学组副组长
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海女医师协会乳腺专业委员会副主委
上海市中西医结合学会甲乳外科专委会常委
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
中国人体健康科技促进会乳腺专委会常委
 
CN-20231229-00014

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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