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Nature子刊 | 乳腺癌治疗还会引起糖尿病风险?如何进行预防

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/5/27 14:11:09  浏览量:5349

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乳腺癌和糖尿病均是世界范围内的常见疾病,随着内分泌治疗手段及技术的进步,乳腺癌死亡率一直在稳步下降;然而研究发现乳腺癌治疗后可能会增加糖尿病风险,特别是接受内分泌治疗的患者。本文简要总结了乳腺癌内分泌治疗对于患者自身代谢的影响,以及与2型糖尿病(T2DM)发生的因果关系及相关机制;并强调了内分泌治疗的重要性,因此未来需要预测T2DM的生物标志物以进行预防。

编者按:乳腺癌和糖尿病均是世界范围内的常见疾病,随着内分泌治疗手段及技术的进步,乳腺癌死亡率一直在稳步下降;然而研究发现乳腺癌治疗后可能会增加糖尿病风险,特别是接受内分泌治疗的患者。本文简要总结了乳腺癌内分泌治疗对于患者自身代谢的影响,以及与2型糖尿病(T2DM)发生的因果关系及相关机制;并强调了内分泌治疗的重要性,因此未来需要预测T2DM的生物标志物以进行预防。
 
 
前言
 
乳腺癌已成为世界范围内最常见的浸润性肿瘤[1]。目前,患者的5年生存率已经大大改善(早期乳腺癌的生存率甚至已经高于90%),截止2020年底已有780万患者生存期超过5年。研究发现,超过70%的乳腺癌会表达雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR),因而ER阳性(ER+)患者可接受针对性的ER通路治疗,以及通过选择性ER调节剂(SERMs)或选择性ER降解剂(SERDs)阻断受体,或芳香化酶抑制剂阻断雌激素产生。早发现早治疗,目前乳腺癌的死亡率正在下降,部分原因正是由于抗雌激素策略或ER靶向治疗带来的良好疗效(二者可统称为内分泌治疗)[2]
 
然而研究发现内分泌治疗可能会增加T2DM的风险[2]。肥胖和T2DM均为ER+乳腺癌的危险因素,并且乳腺癌患者中的糖尿病患病率相较于普通人群更高,两种疾病可能存在恶性循环。本文简要分析了内分泌治疗的历史及其与T2DM风险间的关系,并推测了可能机制;最后分析了ER信号通路在代谢组织中的作用,及其对于预防T2DM的作用。
 
乳腺癌的内分泌治疗
 
他莫昔芬属于SERM,是最早用于癌症治疗的靶向药物之一[3]。1978年对晚期乳腺癌患者进行他莫昔芬单药治疗的研究发现,ER+患者的疗效优于ER阴性(ER-)患者[4]。20世纪80年代,已有明确证据表明他莫昔芬可延长乳腺癌女性的生存期(尤其是绝经后女性),同时还可减少局部及远处疾病复发,以及减少对侧乳房肿瘤发病率。因而1998年他莫昔芬被批准用于预防乳腺癌,虽然也有一些不良事件如子宫内膜癌、血栓栓塞事件等,但总体而言利大于弊,可能会挽救数百万人的生命[3]
 
此外,芳香化酶抑制剂的发展也较为迅速,早在20世纪70年代就发现了甾体类芳香化酶抑制剂福美司坦(也称为α-羟基雄烯二酮)对绝经后女性的转移性乳腺癌具有良好疗效;随后非甾体类芳香化酶抑制剂(包括来曲唑和阿那曲唑等)也应运而生。20世纪90年代,研究证实芳香化酶抑制剂一线治疗乳腺癌可延长患者的无病生存期(DFS),尤其是绝经后女性。芳香化酶抑制剂并不直接作用于ER,而是阻止雌激素产生,从而剥夺癌细胞的关键ER配体。对于绝经后女性而言,雌激素主要来源于脂肪组织(包括乳房脂肪),芳香化酶抑制剂的治疗就显得尤为重要。早期临床研究证实,他莫昔芬治疗延长至5年对ER+乳腺癌患者有益,因此在他莫昔芬治疗2~3年后换用其他较新的芳香化酶抑制剂继续治疗,以维持相同疗效而避免潜在的不良反应[2]。在过去的十年间,研究表明延长治疗确实有效(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗ER+乳腺癌患者长达10年),并且可能预防复发。然而,这也意味着数百万女性可能会在严重缺乏雌激素的状态下生活数年。
 
目前乳腺癌治疗的其他内分泌方案还包括卵巢功能抑制和SERD,如氟维司群和艾拉司群。艾拉司群可用于ESR1基因突变乳腺癌,这类患者通常对他莫昔芬或雌激素抑制方案缺乏敏感性。对于绝经前高危乳腺癌患者,芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制是目前的标准治疗,可能会进一步延长患者生存时间。新药的任何代谢影响需要长期观察,因而需要密切监测乳腺癌患者的内分泌功能,包括T2DM风险。
 
乳腺癌患者的T2DM风险

糖尿病相关风险评估
 
2006年,Lipscombe等人分析了高胰岛素血症及胰岛素抵抗(通常先于T2DM出现)与乳腺癌风险的关系,发现新诊断T2DM患者的既往乳腺癌患病比例远高于普通乳腺癌人群[5,6],因而开启了该领域研究。另一项对具有BRCA1或BRCA2突变风险的乳腺癌患者研究发现,与无乳腺癌人群相比,乳腺癌患者的T2DM风险更大,尤其是BMI较高的女性[7]。从治疗类型而言(比较乳腺癌患者中的T2DM和非T2DM),仅化疗(而非他莫昔芬)能够显著预测T2DM风险。
 
2012年一项人群研究显示,与未使用过他莫昔芬患者相比,目前或近期使用过(而非很久之前用过)他莫昔芬的乳腺癌患者T2DM风险更高。使用过芳香化酶抑制剂的患者并未出现更大T2DM风险,但患者人数较少(少于150人)。虽然研究人员认为他莫昔芬不太可能产生持续或延迟的T2DM风险,但是目前已知T2DM风险确实存在,并且可长达至10年。这些研究大多集中于绝经后女性,并且目前美国尚无研究对SEER数据库中内分泌治疗的乳腺癌患者与对照人群进行比较。
 
总之,乳腺癌诊断和治疗后的T2DM患者增多,一方面是由于乳腺癌患者医疗检测相对更加频繁,因而增加了T2DM确诊的可能性[7]。当然,也可能是乳腺癌及其潜在危险因素或治疗方案促进了T2DM的发展。
 
T2DM风险及内分泌治疗
 
既往大量研究表明,内分泌治疗是T2DM的危险因素[8]。虽然在SRRM中增加雌激素可能会维持代谢健康,但如果没有新的强力证据表明该方案优于目前标准治疗方案,这种策略不太可能用于高危或确诊的乳腺癌女性。与SERM相比,芳香化酶抑制剂与T2DM关系较弱,可能原因是芳香化酶抑制剂较新,且通常用于年龄更大的女性患者,目前的长期随访数据较少。有研究发现芳香化酶抑制剂会增加T2DM风险,但未达统计学意义。尽管研究设计存在差异,但在乳腺癌中伴有T2DM的患者中,估计48%可归因于内分泌治疗[9],因而迫切需要预测及预防疾病的风险策略。
 
ER调节代谢稳态
 
雌激素可通过中枢和外周两个层面调节全身代谢。啮齿动物和人类的循环雌激素水平会直接影响葡萄糖耐受量,并与食物摄入量及体重呈负相关[10],因而内分泌治疗对乳腺癌患者具有长期的代谢影响也不足为奇。雌激素受体治疗策略已经较为成熟,并且随着新型治疗策略发展,我们将会更加了解ER在代谢中的作用。
 
ER亚型包括ERα、ERβ以及GPER1,在肝脏、骨骼肌、胰腺、脂肪组织等外周组织中均有表达,但相对表达水平略有差异[11](图1)。临床前研究表明,Esr-1敲除小鼠、Cyp19a1敲除小鼠和摘除卵巢小鼠的表型相似,特征均为过度肥胖、肝脂肪变性以及糖耐量受损,并且会随着年龄增长而恶化。补充雌激素可改善多数表型,并且多数依赖于ERα[12,13]。在胰腺中,雌激素可通过ER避免β细胞凋亡,并且可增加胰岛素分泌,抑制脂质合成。而临床前研究表明,他莫昔芬可能会通过ERα拮抗作用,抵消雌二醇在胰腺中的作用[14]。他莫昔芬和雌激素抑制剂的作用对脂肪组织影响深远,如肝脏脂肪沉积[2]
 
图1 ER在不同外周代谢组织中的表达水平
 
结语
 
过去几十年治疗策略发展迅速,其中靶向治疗显著改善了乳腺癌患者预后;然而正如大多数药物一样,其也存在副作用。内分泌治疗的代谢副作用包括血脂异常、肝脂肪变性、身体成分改变以及T2DM发展,但是目前而言我们还不能明确划分高危人群。如,服用他莫昔芬不久后出现甘油三酯升高和肝脂肪变性,这是否意味着乳腺癌患者后期T2DM风险的预警信号?然而这一假设仍需进行纵向研究,甚至在治疗后的几十年内进行跟踪随访,以发现T2DM风险的相关生物标志物或其他信息,从而让乳腺癌患者拥有更大获益。
 
从机制而言,内分泌治疗可能会通过多种复杂作用促进T2DM发展(图2)。临床前研究表明,脂肪组织可作为内分泌治疗的早期目标,尤其考虑到成熟脂肪细胞和前体细胞ER的作用。干扰ER功能或抑制雌激素产生,会促进脂肪细胞肥大,进而损害良性脂肪扩张;这会进一步提高循环及游离脂肪酸水平,从而使其储存于肝脏、肌肉及胰腺中,因而减弱胰岛素敏感性并潜在减少胰岛素分泌。然而,ER还在这些组织的细胞中具有内在作用,从而加剧内分泌治疗对全身代谢的危害(图2)。未来需要明确乳腺癌治疗的全身效果,并制定可能的干预措施,从而预防后期T2DM风险。
 
图2脂肪组织作为内分泌治疗早期靶点的模型
 
*本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考
 
审批编号
CN-135342
过期日期
2025-5-24
 
原文:Thomas N S,Scalzo R L,Wellberg E A.Diabetes mellitus in breast cancer survivors:metabolic effects of endocrine therapy[J].Nature Reviews Endocrinology,2024,20(1):16-26.https://www.nature.com/articles/s41574-023-00899-0
 
参考文献:
 
1.World Health Organization.Breast cancer.WHO https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer(2023).
 
2.Thomas N S,Scalzo R L,Wellberg E A.Diabetes mellitus in breast cancer survivors:metabolic effects of endocrine therapy[J].Nature Reviews Endocrinology,2024,20(1):16-26.
 
3.Meisel,J.L.,Venur,V.A.,Gnant,M.&Carey,L.Evolution of targeted therapy in breast cancer:where precision medicine began.Am.Soc.Clin.Oncol.Educ.Book 38,78–86(2018)
 
4.Mouridsen,H.,Palshof,T.,Patterson,J.&Battersby,L.Tamoxifen in advanced breast cancer.Cancer Treat.Rev.5,131–141(1978).
 
5.Johnson,J.D.On the causal relationships between hyperinsulinaemia,insulin resistance,obesity and dysglycaemia in type 2 diabetes.Diabetologia 64,2138–2146(2021).
 
6.Lipscombe,L.L.,Goodwin,P.J.,Zinman,B.,McLaughlin,J.R.&Hux,J.E.Increased prevalence of prior breast cancer in women with newly diagnosed diabetes.Breast Cancer Res.Treat.98,303–309(2006)
 
7.Bordeleau,L.et al.Diabetes and breast cancer among women with BRCA1 and BRCA2 mutations.Cancer 117,1812–1818(2011).
 
8.Choi,Y.J.,Bak,K.,Yeo,Y.,Choi,Y.&Shin,S.Incident type 2 diabetes risk of selective estrogen receptor modulators in female patients with breast cancer.Pharmaceuticals 14,925(2021).
 
9.Hamood,R.,Hamood,H.,Merhasin,I.&Keinan-Boker,L.Diabetes after hormone therapy in breast cancer survivors:a case-cohort study.J.Clin.Oncol.36,2061–2069(2018).
 
10..Butera,P.C.Estradiol and the control of food intake.Physiol.Behav.99,175–180(2010).
 
11.Fagerberg,L.et al.Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics.Mol.Cell Proteom.13,397–406(2014).
 
12.Sharma,G.&Prossnitz,E.R.GPER/GPR30 knockout mice:effects of GPER on metabolism.Methods Mol.Biol.1366,489–502(2016).
 
13.114.Sharma,G.&Prossnitz,E.R.G-protein-coupled estrogen receptor(GPER)and sex-specific metabolic homeostasis.Adv.Exp.Med.Biol.1043,427–453(2017).
 
14.Le May,C.et al.Estrogens protect pancreatic beta-cells from apoptosis and prevent insulin-deficient diabetes mellitus in mice.Proc.Natl Acad.Sci.USA 103,9232–9237(2006).

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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