当前位置:肿瘤瞭望>资讯>快讯>正文

JAMA子刊 |ERBB2低表达乳腺癌的临床、流行病学和病理学意义

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/5/28 15:19:59  浏览量:5514

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

编者按:DESTINY-Breast04是首个针对ERBB2(也称HER2)低表达人群进行的Ⅲ期临床试验[1],确立了ERBB2低表达可作为乳腺癌的一种治疗分类,也使ERBB2低表达成为乳腺癌诊疗的热点话题。近期,一项包含2200名患者的队列研究发现[2]ERBB2低表达和ERBB2阴性之间存在差异,包括激素受体状态、家族史以及自我认同族群等方面。在激素受体阴性乳腺癌人群中,ERBB2低表达与生存更好相关。这些发现表明ERBB2低表达乳腺癌可能会划分为单独的生物学实体
 
 
背景
 
DESTINY-Breast04Ⅲ期试验结果表明,抗ERBB2抗体偶联药物德曲妥珠单抗(T-DXd)对转移性ERBB2低表达乳腺癌患者具有良好疗效,使得ERBB2二分法(ERBB2阳性与ERBB2阴性)受到挑战[1]。ERBB2低表达定义为IHC 1+或IHC 2+同时ISH阴性,并被新版美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院(ASCO-CAP)指南采用[3]。然而指南指出,改变较低水平ERBB2 IHC表达(即ERBB2-low)的报告术语还为时过早。ASCO-CAP重申,没有证据表明ERBB2低表达是一种新的或可重复定义的具有明显预后影响的乳腺癌亚型[3]。尽管已有大量文献讨论了ERBB2低表达的临床和病理特征,但仍需更多研究,如TILs与ERBB2之间的关系。因而这项研究评估了不同ERBB2状态(ERBB2低表达与ERBB2阴性)乳腺癌患者的临床、病理和流行病学特征。
 
方法
 
这项队列研究为Pathways研究的一部分。分析包含了诊断时年龄、自我认同族群(SIRE)、体重指数(BMI)、绝经状态、家族史、分娩情况、吸烟状况(从不、以前或现在)以及母乳喂养(是与否)等。生存结局包括总生存期(OS)、无复发生存期(RFS)和乳腺癌特异性死亡率(BCSM)。构建了两个模型来评估ERBB2。模型1按激素受体状态分层,并根据分期、化疗、激素治疗、手术和放射治疗进行调整。模型2还包括ERBB2和激素受体层之间的相互作用。数据分析时间为2023年2月至2024年1月。
 
结果

人群特征
 
共分析了2200名具有完整病理数据和ERBB2阴性或低表达的乳腺癌患者。所有患者均为女性,平均年龄60.4岁。中位数BMI为27.1,1603名(72.9%)患者已绝经,1797名(81.8%)患者已生育。291名(13.2%)为亚裔患者。1295名(57.2%)患者为ERBB2低表达,1956名(88.9%)为激素受体阳性。1144名(52.0%)为激素受体阳性且ERBB2低表达,812名(36.9%)为激素受体阳性且ERBB2阴性,115名(5.2%)为激素受体阴性且ERBB2低表达,129名(5.9%)为激素受体阴性和ERBB2阴性。可以发现,ERBB2低表达肿瘤在激素受体阳性中更常见(58.4%vs.47.1%;P<0.001)。
 
研究发现,仅乳腺癌家族史与ERBB2低表达状态显著相关,即ERBB2低表达患者比ERBB2阴性患者有乳腺癌家族史的可能性更小(18.6%vs.22.8%;P=0.02);并且激素受体阳性亚组中的ERBB2低表达患者乳腺癌家族史同样可能性更低(18.6%vs.23.5%;P=0.009),但激素受体受体阴性亚组则无显著差异(18.3%vs.18.8%;P=0.92)。其他变量分组则无显著差异。18/25名(72.0%)亚洲患者为ERBB2低表达。当亚洲患者与其他自我认同族群相比时,ERBB2低表达发生率较高(72.0%vs.43.6%;P=0.01)。
 
?
 
ERBB2状态与组织学特征的相关性
 
当肿瘤分类为IC-NST及其他类型时,ERBB2低表达与ERBB2阴性之间并无统计学差异。然而当单独分析单一类型时,ERBB2低表达在黏液性肿瘤(纯粘液性或混合微乳头状)中较少见(黏液性肿瘤38.5%vs.非黏液性肿瘤57.6%;P=0.02)。化生性乳腺癌常为ERBB2阴性,仅1/8名患者为ERBB2低表达。其他组织学特征(如诺丁汉分级和DCIS分型等)则与ERBB2并无统计学差异。TILs较高也与年龄较轻、绝经前状态、黑人、西班牙裔、BMI较高、激素受体阴性、IC-NST、诺丁汉分级较高或肿瘤分期较晚之间无统计学意义。此外,在激素受体阳性或激素受体阴性亚组,ERBB2阴性和ERBB2低表达之间的TILs也无统计学意义。
 
ERBB2低表达与生存结局的关系
 
随访中位时间为10.4年(8.8~13.1年)。随访期间发生了473例(21.5%)死亡,其中198(9.0%)例因乳腺癌死亡,295例(13.4%)出现局部或远处复发。单变量分析显示,全人群或激素受体阳性亚组中的ERBB2低表达人群生存率无统计学显著差异。而在激素受体阴性亚组中,ERBB2低表达患者的生存率明显更高。
 
 
在多变量分析中,模型1中ERBB2低表达亚组的乳腺癌特异性死亡率更优(亚分布风险比,0.70;95%CI,0.52-0.94;P=0.02)。模型2中的ERBB2低表达与激素受体阳性患者的生存差异无关。在激素受体阴性亚组,ERBB2低表达的OS(HR,0.48;95%CI,0.27-0.83;P=0.009)、RFS(HR,0.45;95%CI,0.24-0.86;P=0.02)和乳腺癌特异性死亡率(亚分布HR,0.21;95%CI,0.10-0.46;P<0.001)均显著优于ERBB2阴性人群。
 
 
ERBB2低表达和ERBB2阴性与TILs的关系
 
研究发现,大多数(74.2%)激素受体阳性患者的TILs为10%或更低。年龄调整后的模型发现,在ERBB2低表达和激素受体阴性亚组中,TILs上升10%可使RFS风险降低35%(HR,0.65;95%CI,0.46-0.92;P=0.02),乳腺癌特异性死亡风险降低23%(亚分布HR,0.77;95%CI,0.62-0.96;P=0.02)。调整模型2中的相关临床特征后发现,TILs上升10%可降低RFS风险41%(HR,0.59;95%CI,0.40-0.88;P=0.009)。其他任何亚组(包括激素受体阴性和ERBB2阴性亚组)则与TILs均无统计学意义相关性。
 
最后通过30%的界限来定义低TILs与高TILs,发现模型1中的ERBB2低表达和高TILs与RFS更好相关(HR,0.44;95%CI,0.22-0.88;P=0.02)。模型2则发现,ERBB2低表达、高TILs和激素受体阴性患者的所有3种生存结局更好;但只有1个RFS和乳腺癌特异性死亡事件。此外,ERBB2低表达和低TILs亚组的乳腺癌特异性死亡率同样有所改善(亚分布HR,0.36;95%CI,0.14-0.92;P=0.03)。
 
 
讨论
 
这项队列研究是第一项全面评估ERBB2低表达与流行病学和组织病理学之间相关性的研究。研究发现,ERBB2低表达和ERBB2阴性之间的激素受体状态、家族史和SIRE存在差异。此外,在激素受体阴性亚组,ERBB2低表达与生存更好相关。这些发现表明ERBB2低表达可能是一种单独的生物学和临床实体。这些结果对于未来疾病分类、全面了解相关亚型以及开发新型治疗药物和靶向疗法(特别是ERBB2阴性)具有重要意义。
 
ERBB2低表达的生存意义已进行了大量研究,但结果不一。一些研究发现,ERBB2低表达与ERBB2阴性之间没有生存差异[4-12],而其他研究发现ERBB2低表达患者的RFS、乳腺癌特异性死亡率和OS显著更优[13-19]。并且,多项荟萃分析也表明,ERBB2低表达和ERBB2阴性之间的临床结局存在显著差异[20-25]。这项研究发现激素受体阴性亚组/ERBB2低表达人群的OS获益显著;TILs上升10%,激素受体阴性/ERBB2低表达亚组中的RFS和BCSM也会显著增加。针对ERBB2状态和TILs的研究发现,ERBB2低表达和高TILs与临床结局更好相关。这项研究结果类似,进一步对4个亚组评估发现,ERBB2低表达/低TILs亚组比ERBB2阴性/低TILs亚组具有更好的乳腺癌特异性死亡率。
 
当亚洲女性与其他自我认同族群的群体进行比较时发现,亚洲患者的ERBB2低表达比例较高。但亚洲患者中ERBB2低表达的发生率约为50%,与本研究结果不一致[19]。本研究发现与其他群体相比,ERBB2阳性(IHC或FISH+检测为3+)更常见亚洲患者。因此,研究者推断亚洲乳腺癌患者比其他群体更可能为ERBB2低表达,这可能也与生存结局差异相关。研究同时发现在激素受体阳性亚组,相较于ERBB2阴性患者,ERBB2低表达患者的乳腺癌家族史可能性更低。
 
ERBB2状态由病理报告得出,虽确保了队列数据的一致性,但也使许多患者被排除在外。此外TNBC患者数量相对较少。尽管经验丰富的乳腺病理学家按照指南评估了TILs,但仍应承认人工评分的局限性。此外,由于发现TNBC中的ERBB2状态与临床结局存在显著相关,因此未来应该研究分子亚型与TILs和ERBB2状态之间的相关性。
 
结论
 
这项队列研究发现,ERBB2低表达乳腺癌在临床特征、病理学和流行病学方面与ERBB2阴性乳腺癌不同,表明ERBB2低表达可能是一种单独的乳腺癌实体。这些结果可能在疾病分类和开发新型治疗靶向疗法(特别是ERBB2阴性)中发挥作用,但仍需进行进一步的研究进行验证。
 
文献链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10960203/
 
审批编号
CN-136247
过期日期
2025-5-27
 
参考文献:
 
1.Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2 low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9-20.
 
2.Khoury T,Mendicino L,Ondracek R P,et al.Clinical,Epidemiologic,and Pathologic Significance of ERBB2-Low Expression in Breast Cancer[J].JAMA Network Open,2024,7(3):e243345-e243345.
 
3.Wolff AC,Somerfield MR,Dowsett M,et al..Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer:ASCO-College of American Pathologists Guideline Update.J Clin Oncol.2023;41(22):3867-3872.
 
4.Won HS,Ahn J,Kim Y,et al.Clinical significance of HER2-low expression in early breast cancer:a nationwide study from the Korean Breast Cancer Society.Breast Cancer Res.2022;24(1):22.
 
5.Tarantino P,Jin Q,Tayob N,et al..Prognostic and biologic significance of ERBB2-low expression in early-stage breast cancer.JAMA Oncol.2022;8(8):1177-1183.
 
6.Horisawa N,Adachi Y,Takatsuka D,et al.The frequency of low HER2 expression in breast cancer and a comparison of prognosis between patients with HER2-low and HER2-negative breast cancer by HR status.Breast Cancer.2022;29(2):234-241.
 
7.Gampenrieder SP,Rinnerthaler G,Tinchon C,et al..Landscape of HER2-low metastatic breast cancer(MBC):results from the Austrian AGMT_MBC-Registry.Breast Cancer Res.2021;23(1):112.
 
8.Schettini F,Chic N,Brasó-Maristany F,et al..Clinical,pathological,and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer.NPJ Breast Cancer.2021;7(1):1.
 
9.Hein A,Hartkopf AD,Emons J,et al..Prognostic effect of low-level HER2 expression in patients with clinically negative HER2 status.Eur J Cancer.2021;155:1-12.
 
10.de Moura Leite L,Cesca MG,Tavares MC,et al..HER2-low status and response to neoadjuvant chemotherapy in HER2 negative early breast cancer.Breast Cancer Res Treat.2021;190(1):155-163.
 
11.Agostinetto E,Rediti M,Fimereli D,et al..HER2-low breast cancer:molecular characteristics and prognosis.Cancers(Basel).2021;13(11):2824.
 
12.Yang M,Sun J,Liu L,et al..Clinicopathological characteristics of HER2-low breast cancer:a retrospective study.Sci Rep.2023;13(1):12382.
 
13.Tan RSYC,Ong WS,Lee KH,et al..HER2 expression,copy number variation and survival outcomes in HER2-low non-metastatic breast cancer:an international multicentre cohort study and TCGA-METABRIC analysis.BMC Med.2022;20(1):105.
 
14.Denkert C,Seither F,Schneeweiss A,et al..Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer:pooled analysis of individual patient data from four prospective,neoadjuvant clinical trials.Lancet Oncol.2021;22(8):1151-1161.
 
15.Mutai R,Barkan T,Moore A,et al..Prognostic impact of HER2-low expression in hormone receptor positive early breast cancer.Breast.2021;60:62-69.
 
16.Jacot W,Maran-Gonzalez A,Massol O,et al..Prognostic value of HER2-Low expression in non-metastatic triple-negative breast cancer and correlation with other biomarkers.Cancers(Basel).2021;13(23):6059.
 
17.Liu CG,Li YF,Ma TY,et al..Clinicopathological characteristics and prognosis of early-stage HER2 low-expression breast cancer:a single-center retrospective study.Front Oncol.2023;13:1130734.
 
18.Xu B,Shen J,Shen J,Wang L.Prognostic impact of HER2-low expression in HER2-negative breast cancer under different hormone receptor status.Int J Clin Oncol.2023;28(4):543-549.
 
19.Peiffer DS,Zhao F,Chen N,et al.;Clinicopathologic Characteristics and Prognosis of ERBB2-Low Breast Cancer Among Patients in the National Cancer Database.Clinicopathologic characteristics and prognosis of ERBB2-low breast cancer among patients in the National Cancer Database.JAMA Oncol.2023;9(4):500-510.
 
20.Wei T,Wang D,Gao S,et al..Clinicopathologic characteristics and prognostic significance of HER2-low expression in patients with early breast cancer:A systematic review and meta-analysis.Front Oncol.2023;13:1100332.
 
21.Yang C,Zhang X,Chen Y,et al..Survival differences between HER2-0 and HER2-low-expressing breast cancer-A meta-analysis of early breast cancer patients.Crit Rev Oncol Hematol.2023;185:103962.
 
22.Tang Y,Shen G,Xin Y,et al..The association between HER2-low expression and prognosis of breast cancer:a systematic review and meta-analysis.Ther Adv Med Oncol.Published online March 1,2023.
 
23.Ergun Y,Ucar G,Akagunduz B.Comparison of HER2-zero and HER2-low in terms of clinicopathological factors and survival in early-stage breast cancer:a systematic review and meta-analysis.Cancer Treat Rev.2023;115:102538.
 
24.Molinelli C,Jacobs F,Agostinetto E,et al..Prognostic value of HER2-low status in breast cancer:a systematic review and meta-analysis.ESMO Open.2023;8(4):101592.
 
25.Li C,Yuan Q,Deng T,et al..Prognosis difference between HER2-low and HER2-zero breast cancer patients:a systematic review and meta-analysis.Breast Cancer.2023;30(6):965-975.
 
材料由阿斯利康支持,仅供医疗卫生专业人士参考

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


乳腺癌

分享到: 更多