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ESMO BC 2024丨陈益定教授:CAPItello-291研究数据更新,为后CDK4/6i时代PAM通路精准治疗领航

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/5/28 16:24:05  浏览量:737

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2024年5月16日,欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会(ESMO BC)报道了CAPItello-291研究的更新结果(183MO),显示了AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群在二线治疗带来获益的基础上,且并不影响后线治疗获益,进一步巩固了卡匹色替的在后CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)时代的应用地位,引领了HR+乳腺癌精准治疗发展。基于此,肿瘤瞭望特别采访浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授,剖析CAPItello-291研究进展,从机制到临床论述后CDK4/6i时代更优的治疗方案。

编者按:2024年5月16日,欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会(ESMO BC)报道了CAPItello-291研究的更新结果(183MO),显示了AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群在二线治疗带来获益的基础上,且并不影响后线治疗获益,进一步巩固了卡匹色替的在后CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)时代的应用地位,引领了HR+乳腺癌精准治疗发展。基于此,肿瘤瞭望特别采访浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授,剖析CAPItello-291研究进展,从机制到临床论述后CDK4/6i时代更优的治疗方案。
 
 
#1
肿瘤瞭望:本次ESMO BC大会中CAPItello-291研究更新了PFS2数据,请您总结一下CAPItello-291带来的主要进展。

陈益定教授:对于激素受体阳性(HR+)乳腺癌而言,CDK4/6i已成为其一线标准治疗方案,然而对其耐药后的精准治疗仍有待深入探索。在诸多精准治疗研究中,CAPItello-291研究达到目前唯一一个大量入组CDK4/6i经治人群的Ⅲ期临床研究,其中CDK4/6i经治患者约70%,为后CDK4/6i时代的精准治疗带来了突破性进展。
 
图1 CAPItello-291研究设计
 
在前期所公布的CAPItello-291研究全人群数据中,卡匹色替(Capivasertib)联合氟维司群组较安慰剂联合氟维司群组将患者中位无进展生存期(mPFS)延长了2倍,为7.2 vs 3.6个月;其中AKT突变人群mPFS获益显著,为7.3个月vs 3.1个月。该研究在中国患者人群中也取得了与全人群一致的结果,为临床带来了新的治疗选择。
 
本次ESMO BC主要公布了该研究PFS2数据(从随机到第二次进展的时间)以及TFSC(从随机到首次开始后续化疗的时间,或从随机到首次开始后续化疗前任何原因导致死亡的时间)数据。经过PIK3CA/AKT1/PTEN筛选后,最终纳入此次分析卡匹色替联合氟维司群组患者155例,安慰剂+氟维司群组134例。结果显示,卡匹色替联合氟维司群组较安慰剂联合氟维司群组可延长全人群mPFS2,为14.7个月vs 12.5个月,mTFSC为11.0个月vs 6.8个月;其中PIK3CA/AKT1/PTEN筛选组mPFS2为15.5个月vs 10.8个月,mTFSC为11.0个月vs 6.0个月。
 
图2 CAPItello-291研究PFS2
 
由此可见,后CDK4/6i时代卡匹色替的应用对全人群的获益得到进一步确证,其中PIK3CA/AKT1/PTEN筛选人群的获益更多。本次关于PFS2结果的更新,还显示了卡匹色替的应用对患者后续治疗的获益无影响,甚至有潜在的可能为后续治疗带来更多获益,使患者更晚进入化疗,缓解患者对化疗的恐惧,从而保障患者的生活质量和治疗体验。
 
#2
肿瘤瞭望:在您看来,CAPItello-291研究数据的陆续公布,为后CDK4/6i时代乳腺癌的治疗格局带来了怎样的变化?

陈益定教授:CDK4/6抑制剂的出现彻底改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗模式,四大CDK4/6抑制剂一线治疗临床研究PALOMA、MONALEESA、MONACH、DAWNA研究结果,奠定了其标准一线治疗的地位。但后CDK4/6i时代并无标准治疗方案,患者出现耐药的原因是多方面的、复杂的,包括雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)表达缺失、细胞周期激酶如Cyclin E过度表达、其他通路激活、微环境改变等。针对不同的耐药机制,需要采取不同的耐药应对策略。因缺少大样本前瞻性数据,目前国内外指南对于CDK4/6i治疗持续进展后的一级推荐治疗选择仍是空白的,这也是当前临床面临的未满足的治疗需求之一。
 
在CDK4/6i跨线治疗或其他内分泌靶向治疗等可能的策略中:CDK4/6i的跨线治疗仍存挑战,PACE研究、PALMIRA研究中的CDK4/6i哌柏西利联合氟维司群跨线失败,仅MAINTAIN研究随取得初步成功,但也仅为Ⅱ期研究,循证证据强度不足。新型的内分泌治疗药物SERD类在此方面虽取得了2-7个月不等的mPFS,但此类药物的临床研究也均为Ⅱ期,且多数研究样本量较小,仍需要进一步验证。此外,抗体药物偶联物(ADC)在CDK4/6i进展的患者中也进行了相关探索,样本量有限,临床选择也需综合考虑患者具体情况。
 
图3 PAM通路异常是CDK4/6i主要耐药机制
 
众所周知,PAM通路异常是CDK4/6i核心耐药机制之一。针对该通路的关键靶点已开发了多种有效的药物,但当前已上市的PI3K抑制剂和mTOR抑制剂缺乏针对CDK4/6i耐药后人群的大规模临床研究数据。PAM通路上仅有AKT抑制剂卡匹色替的3期临床研究纳入了70%的CDK4/6i经治人群,并取得了优效结果,从而成为真正意义上的CDK4/6i经治后的标准选择,成功改写了指南,为后CDK4/6i时代的临床诊疗带来了革命性进展。
 
#3
肿瘤瞭望:目前,后CDK4/6i时代的精准治疗靶点开发如火如荼,AKTi卡匹色替的地位如何?

陈益定教授:在CDK4/6i耐药机制方面,高达50%HR+晚期乳腺癌存在PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常并导致内分泌治疗及CDK4/6i耐药。对于中国患者而言,PAM通路异常人群占比高于欧美,约占63%,提示我国乳腺癌医生在临床实践中更需关注该通路异常。虽然PI3K、AKT、mTOR为PAM信号转导通路中的三个主要节点,但三者的重要性并不相同。PI3K-AKT的联系非常密切,AKT受PI3K严格调控,并作用于下游100多个底物,是PAM通路的核心介质。反观mTOR,不仅受AKT调控,还受到多种其他信号调控,仅阻断PAM通路难以完全阻断mTOR作用,这一机制也为临床治疗带来了一定的困扰。因此,在PAM通路中,针对AKT靶点的开发处于核心地位。
 
图4 AKT处于PAM通路核心位置
 
在临床应用方面,卡匹色替不仅靶向AKT,对于存在PI3KCA、AKT1以及PTEN改变,即AKT通路(即PI3K-AKT-PTEN)异常的患者均可发挥疗效。目前已开发上市的PI3Ki、AKTi和mTORi中,仅卡匹色替是唯一被证实对PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常人群均有获益的药物,也是唯一通过Ⅲ期临床研究证实对CDK4/6i经治人群有效的药物。卡匹色替在疗效广泛获得认可的基础上,其安全性也总体可控,主要≥3级不良事件为皮疹(15.5%)、腹泻(7.0%)、低钾血症(5.6%),临床处理经验成熟。基于可靠的机制、强大了疗效和可控的安全性,卡匹色替已获得国内外指南推荐:《NCCN指南2024v2》建议对PIK3CA或AKT1激活突变或PTEN变异人群,二线及其后使用卡匹色替联合氟维司群作为标准治疗方案。《中国抗癌协会乳腺癌规范化诊疗指南与规范2024》、《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2024》在此次更新中,均将AKTi联合内分泌治疗作为CDK4/6i经治人群二线及后线治疗的可选方案,为患者带来了新的选择。后CDK4/6时代,AKT抑制剂卡匹色替在HR+乳腺癌二线及其后应用的标准治疗地位,可见一斑。
 
图5 国内外指南对CDK4/6i经治人群的标准推荐
 
#4
肿瘤瞭望:未来,对于后CDK4/6i时代患者的精准治疗,您是否赞成通过基因检测手段进一步筛选优势人群?检测时机又该如何选择?

陈益定教授:随着精准医学的发展,以患者为中心的个体化治疗理念深入人心,通过基因检测筛选优势人群已经是大势所趋。以CAPItello-291研究为例,其在既往以及本次ESMO BC公布的数据中不仅显示了卡匹色替对全人群取得的良好获益,还显示了其对于PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常人群具有更进一步的疗效提升,无论是PFS1还是PFS2方面均有一定的改善。可见,遴选PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常患者作为优势治疗人群,势必能为患者带来更多获益。
 
根据复旦肿瘤医院绘制的中国人群PI3K-AKT-mTOR通路频谱,我国乳腺癌患者PAM通路突变率为60%,其中PIK3CA突变率为44%,PTEN丢失率为12%,AKT1/2/3的突变频率分别为10%、10%和15%,表明中国乳腺癌患者AKT1突变频率显著高于西方人群,特别是在Luminal A型乳腺癌中。AKT1的热点突变E17K具有驱动突变性质,提示对于我国的Luminal A型乳腺癌患者予以靶向AKT治疗具有潜在获益。理想情况下,基因和分子标志物的检测应在确诊后尽早进行,以便在制定初始治疗计划时就能考虑到这些信息。对于那些已经进入后期治疗阶段的患者,再次检测以评估治疗响应和耐药性也同样重要。
 
随着技术的进步和高通量检测方法的出现,基因检测更加准确而全面。此类方法的可及性可能受限于地区、经济因素以及医疗资源的分布,故提高检测方法的可及性和可负担性是优化临床实践的重要方向。然而,我们并不能脱离真实世界而空谈理想,面对可及性较低的情况,临床应考虑使用PI3KCA试剂盒等简便易行的手段作为“平替”方案,为患者提供更具经济性的诊断选择。因此,在当下的临床工作中,我们在有能力的前提下,应对基因检测可及、可负担的患者积极展开检测,遴选优势人群,予以精准治疗方案;并在临床实践中应建立标准化的检测流程,包括样本的采集、处理、存储和分析方面等,使诊断与治疗规范化、标准化。此外,医生和患者之间的沟通也非常重要,医生需要向患者解释检测的意义、可能的结果及其对治疗决策的影响。
 
总而言之,随着靶向治疗和个性化医疗的发展,基因特征和分子标志物的检测在乳腺癌治疗中的作用日益凸显。通过优化检测流程、提高检测方法的准确性及可获得性,以及不断探索新的研究方向,可以更好地指导临床治疗决策,为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
 
陈益定教授
浙江大学医学院附属第二医院,主任医师,乳腺外科主任,博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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