编者按：随着乳腺癌研究的深入，BRCA基因突变作为乳腺癌的重要遗传风险因素，日益受到关注。本文中，福建省立医院叶松青教授将详细阐述BRCA基因突变乳腺癌患者的预后及治疗进展，从BRCA基因与乳腺癌的关联、基因突变对预后的影响到治疗方式的选择，以及最新临床研究成果进行全面梳理，以飨读者。

 

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，中国女性第二常见的恶性肿瘤，发病率以每年1%的速度持续上升，乳腺癌患者中约5.3%携带BRCA1/2突变（BRCA1为1.8%，BRCA2为3.5%）^[1]。其中，TNBC中约17%的患者携带BRCA突变^[2]，HR+乳腺癌中约有6%的患者携带BRCA突变，HER2+乳腺癌患者中约2%的患者携带BRCA突变。

 

BRCA1/2基因也被称为乳腺癌易感基因，均属肿瘤抑制基因与遗传性乳腺癌密切相关。年轻乳腺癌患者有更多的遗传倾向，一项大规模的非选择性队列研究发现，与非携带者（平均确诊年龄为51.4岁）相比，BRCA1携带者（平均确诊年龄为44.8岁）和BRCA2携带者（平均确诊年龄为47.8岁）的乳腺癌确诊平均年龄显著更年轻^[1]。研究显示，越年轻乳腺癌患者BRCA突变发生率越高，BRCA突变可以染色体显性遗传方式传递给子代，家族个体罹患乳腺癌及卵巢癌的风险显著增高，罹患前列腺癌、胰腺癌及其他肿瘤风险同样增高^[3]。

 

 

一项临床前研究纳入了68例确诊为BRCA1/2突变乳腺癌患者，通过对75个肿瘤样本进行分析，结果显示，BRCA1和BRCA2肿瘤的分级显著高于散发性肿瘤，其中90%的BRCA1肿瘤为3级，而散发性肿瘤中为47%^[4]。与散发性乳腺癌相比，BRCA相关乳腺癌对侧乳腺癌、第二原发癌发生率相对较高。一项中国的大型队列研究显示，相较于非携带者，BRCA1和BRCA2携带者的对侧乳腺癌风险分别显著增加4.52倍和5.54倍^[5]。另一项队列分析也表明，BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的风险更高，具体而言，BRCA1突变患者中第二原发肿瘤的发生率为19.0%，BRCA2突变患者为21.0%，而BRCA野生型患者中仅为5.9%^[6]。在早些年的研究报道提示，BRCA突变与患者的不良预后相关^[7]，如2016年一项发表于Medicine杂志的荟萃分析（n=105220）显示，与非BRCA突变者相?，BRCA突变者的总生存更差。2018年BMC Cancer杂志发表的一项纳入了480例华裔伴遗传性乳腺癌临床高危因素患者的队列研究结果发现，BRCA突变携带者的5年无病生存率为73.3%，而非携带者的5年无病生存率为91.1%；BRCA突变携带者的5年无远处转移率为79.7%，而非携带者为94.2%^[8]，对于种族因素需要引起我们关注。华裔似乎更易从BRCA突变中受害。有些研究报告胚系CHEK2 1100delC突变乳腺癌患者预后较差^[9-11]。

 

而近些年越来越多研究显示：BRCA突变与否与生存预后无太大差别。前瞻性POSH研究结果显示，BRCA突变患者与非突变者的2、5和10年总生存（OS）率均相似，而在TNBC患者中，BRCA突变携带者的2年OS率比未携带者高，但5年和10年OS率均差异无统计学意义，提示在TNBC患者中，BRCA突变患者早期可能具有生存优势^[12]。2018年一项发表于Lancet Oncol的前瞻性随机对照研究（n=2733）显示，≤40岁年轻乳腺癌患者携带BRCA基因突变与未携带突变基因者两组生存率相似^[12]。2019年发表于Int J Cancer的一项国内研究（n=2769）显示，与未携带者相比，BRCA1突变基因携带者的无病生存率显著较低，OS无统计学差异^[13]。2021年发表于Bre Can Res Treat的一项Meta分析，共纳入了35972例患者（32308例野生型BRCA患者和3402例突变型BRCA患者）。其中8项研究为前瞻性队列研究，22项为回顾性队列研究，研究对象平均年龄为45.6岁，分析结果显示：1.对于BRCA1突变的患者，OS比野生型患者差，DFS、BCSS及DMFS差异无统计学意义。2.对于BRCA2突变的患者，DFS、BCSS比野生型患者差，OS及DMFS差异无统计学意义^[14]。

 

不同分子分型BRCA突变的乳腺癌患者预后可能存在不同，一项纳入了全球78个中心4709例BRCA患者的研究，结果发现HR+患者的远处复发率较高，而第二原发性乳腺癌的发生率较低。与其他亚型相比，Luminal A型的DFS长期预后最差^[15]。目前一些研究显示，BRCA突变患者预后并不差^[16]。导致研究结论不一致的原因可能与近年来对BRCA突变患者关注度更高、针对BRCA突变患者的临床研究、治疗策略有关，如铂类等化疗方案改进、PARP抑制剂等靶向药物使用及预防性切除等。正由于精准治疗等治疗手段的不断进步，BRCA突变患者的预后得到不断改善。为明确BRCA突变与乳腺癌患者预后的关系，还需开展更多的前瞻性研究。

 

 

BRCA基因突变患者的同侧复发事件与非突变患者差异无统计学意义，第二恶性肿瘤、新发肿瘤差异有统计学意义。2021年JAMA Netw Open杂志发表的北京大学肿瘤医院的数据（2003.10-2015.5；n=8396）显示^[17]：中位随访7.5年，对于有或无BRCA突变的患者，调整临床病理因素及辅助治疗选择等干扰因素后，BRCA1/2突变患者的保乳生存率与全切±放疗的患者无差异。非突变患者，保乳手术的患者的生存率明显高于全切+放疗或全切。选择保乳的BRCA1/2突变患者的生存率至少与全切±放疗相当，当肿瘤临床评估合适时，BRCA1/2突变患者有意愿，仍可选择保乳治疗。

 

2024年SABCS大会上发布的“降低风险的手术与年轻BRCA携带者乳腺癌患者生存之间关系”的大型国际研究，共纳入了33个国家109个中心的5200多例携带BRCA致病性或可能致病性变异的年轻女性乳腺癌患者，研究显示，无论是风险降低乳房切除术还是风险降低输卵管卵巢切除术，都与总体生存率、无病生存期以及癌症无复发间隔期的显著改善相关^[18]。目前，国际上对于携带BRCA突变的乳腺癌患者越来越多的推荐进行这两种手术。但是基于我国国情，中国家族遗传性乳腺癌行预防性乳房切除术临床实践指南（2024版）推荐：年轻（确诊年龄≤40岁）、伴有BRCA1/2、CHEK2、TP53基因突变或30岁前有胸部放疗史的家族遗传性乳腺癌患者，可选择对侧预防性乳房切除术（CPM）^[19]。北京大学肿瘤医院解云涛团队建立了BRCA-CRisk预测模型，用于预测中国BRCA1/2突变乳腺癌病人对侧乳腺癌的发生风险，为临床医师及病人决策提供参考，可以更精准的模拟现实中对侧乳腺癌的发生风险，给予患者更好的推荐^[20]。

 

 

OlympiA研究^[21]是一项国际多中心的Ⅲ期临床试验，入组了1836例HER2阴性、携带gBRCA突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者，在完成新辅助、辅助及局部治疗后，按随机分组接受为期1年的奥拉帕利或安慰剂治疗。中位年龄为42岁；TNBC占比为81.5%。2024年SABCS大会上公布了OlympiA研究最新数据^[22]，平均随访6.1年后（最长9.6年），在所有预设亚组中观察到了一致的iDFS和DDFS获益，包括高风险、激素受体阳性疾病的患者。

 

△奥拉帕利组的6年IDFS率达到79.6%，安慰剂组为70.3%，绝对获益9.4%。

 

△奥拉帕利组6年的OS率为87.5%，安慰剂组则为83.2%，绝对获益为4.4%，奥拉帕利降低了28%的死亡风险。

 

基于OlympiA前期的研究结果，奥拉帕利被国内外权威指南推荐。奥拉帕利中国新适应症于2024年12月25日正式获批，用于接受过新辅助或辅助化疗的携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。相关适应症的获批无疑为gBRCA1/2突变、HER2阴性早期高危乳腺癌开辟了精准化治疗的新格局。

 

 

对于TNBC乳腺癌，KEYNOTE-522研究中有82%的患者gBRCA状态未明确，仅54例已知的gBRCAm携带者入组，由于入组人数较少，无法进行gBRCAm亚组分析^[23]，在monarchE研究中，入组大约3.5%的gBRCA突变的患者^[24]，2024年ESMO上报道的gBRCA1/2突变患者尽管数量较少，但数据表明，阿贝西利辅助治疗在gBRCA突变亚组中有明确获益。KEYNOTE-522与OlympiA研究均显示生存获益，对于帕博利珠单抗新辅后non-pCR的gBRCA1/2突变的高危TNBC患者，可以考虑联合或序贯应用奥拉帕利。晚期TOPACIO研究中，帕博利珠单抗联合尼拉帕利，未发现明显叠加毒性^[25]。对于gBRCA1/2突变的高危ER、PR+/HER2-乳腺癌患者辅助强化治疗，若阿贝西利和奥拉帕利联合应用，可能带来更严重不良反应，对于新辅后non-pCR的gBRCA1/2突变的高危HR+患者，可以考虑序贯应用奥拉帕利，临床前研究发现，PARP抑制剂可能会影响CDK4/6抑制剂对细胞周期的抑制作用^[26]，因此，可考虑序贯应用PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂。

 

对于具有BRCA1/2突变TNBC患者的新辅助治疗，化疗联合免疫治疗再加PARP抑制剂是否可行？相关研究正在开展中，如复旦大学附属肿瘤医院正在开展高度选择同源重组修复异常或BRCA突变的患者（无论Luminal型还是三阴性乳腺癌），尝试在现有治疗基础上联合PARP抑制剂治疗，以观察是否能提高患者的pCR率，并从中分析是否有必要从新辅助阶段就改变系统性治疗策略^[27]。NeoSTAR是首个探索SG在TNBC新辅助治疗的疗效与安全性的研究，新辅助化疗SG单药治疗pCR率为30%，在8例gBRCA突变的患者中，7例接受SG治疗后直接手术，6例（75%，6/8）达到pCR^[28]。提示ADC药物SG在gBRCA突变患者中的潜在治疗效果。

 

对于胚系BRCA1/2突变的乳腺癌患者的III期OlympiAD试验^[29]结果显示，奥拉帕利相较于化疗显著延长了无进展生存期，从4.2个月延长至7.0个月，疾病进展风险降低了42%。探索性亚组分析表明，与TPC相比，奥拉帕利在一线治疗中的OS益处更大。IIIb期LUCY试验^[30]再次证实了OlympiAD的结果，对于gBRCAm的晚期乳腺癌患者，更前线的治疗给患者带来更多的生存获益。

 

CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，真实世界数据表明，对于携带gBRCAm的患者使用CDK4/6i治疗晚期乳腺癌可能效果不佳^[31-33]。在MONALEESA试验的亚组分析中^[34]，通过二代测序方法对患者的循环肿瘤DNA进行遗传变异的检测，接受瑞波西利治疗时，BRCA1/2非突变组的PFS获益优于BRCA1/2突变组。2024年ESMO大会上公布的一项聚焦于携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病突变的激素受体阳性转移性乳腺癌患者的预后分析数据显示^[35]，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，先使用CDK4/6i后使用PARPi抑制剂可在数值延长患者OS，仍需进一步研究验证。

 

体细胞突变在乳腺癌中的发生率相对较低，目前关于这类突变的研究数据较少，在BROCADE3及Olaparib等研究中入组了胚系及少部分体系BRCA突变患者，研究证据表明，体系BRCA1/2突变患者也可能对PARP抑制剂有反应，获益程度可能不如胚系突变那样显著。FDA批准奥拉帕利用于体细胞突变的卵巢癌，尚未有乳腺癌体细胞BRCA突变适应症。

 

乳腺癌已经进入了基因检测的时代，重视基因检测进行个体的风险的精准预测及早诊、遗传咨询等，并指导临床治疗决策，我们期待更多的关于BRCA基因突变乳腺癌患者治疗的研究进展，来改变我们的临床实践，使乳腺癌患者的治疗更加精准化、个体化，从而提高乳腺癌患者的整体预后，也期待更多新药能在中国获批上市，让患者有更多治疗选择，使更多患者获益。

 

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