LIBRETTO-001研究是一项I/II期多队列临床试验(纳入携带RET融合的NSCLC和甲状腺癌患者及RET突变的甲状腺癌患者)，研究分为I期剂量爬坡(20 mg 每日一次至240 mg，每日两次)和II期剂量扩展两个阶段，II期推荐治疗剂量设定为160 mg，口服，每日两次。其中肺癌队列入组253例患者，105例经治患者组成首要分析集(PAS集)，另有34例为初治患者。研究的主要终点为ORR，次要终点包括反应持续时间、PFS及安全性(图1)。

 

图1. LIBRETTO-001研究设计

 

144例患者中，KIF5B是最常见的融合伴侣，占59%，其次是CCDC6，占22%。在初治的34例患者中，评估为CR、PR或SD的患者分别占3%、82%和9%，仅有3%的患者疗效评估为PD，ORR达到85%(图2)，目前，中位PFS和OS尚未成熟。

 

图2. 初治34例患者的瀑布图

 

而对于既往接受过至少1种治疗方案的患者而言，Loxo-292的治疗效果同样惊艳。这一队列共纳入105例患者，所有患者既往至少接受含铂双药化疗，43.8%的患者既往接受过多靶点药物治疗，22.8%为重度治疗患者(指接受至少3种不同治疗)。这105例患者中，分别有2%、66%和26%的患者评估为CR、PR或SD，评估为PD的患者仅为2%，ORR达到68%。11例患者存在CNS转移，分别有18%、73%和9%的患者评估为CR、PR和SD，没有患者评估为PD，ORR和DCR达到了91%和100%，进一步分析发现，既往治疗线数不会显著影响ORR(图3)。

 

图3. 105例经治患者的瀑布图

 

经过中位9.6个月的随访，33例患者出现进展，中位PFS达到18.4个月(95% CI: 12.9-24.9个月)，23例患者进展后继续治疗，获得了额外0.2-16.4个月的生存获益。而中位反应持续时间(DOR)达到20.3个月(95% CI: 13.8-24.0个月)，OS数据尚未成熟(图4)。

 

图4. 患者的DOR及PFS曲线

 

安全性方面，Loxo-292治疗相关的3度及以上不良反应发生率为26%，最常见严重不良反应为转氨酶升高和高血压，仅有1.7%的患者因治疗相关的不良反应导致停药(图5)。

 

图5. 患者的安全性数据

 

小编认为，Loxo-292是一款值得期待的药物，代表了RET重排患者的突破性疗法。首先，其疗效确实惊艳，即使对于经治患者，其PFS已经超过18个月；该药还具有良好的入颅效果，对脑转移的患者同样具有良好的疗效；其安全性良好，严重不良反应发生率不到30%，因不良反应导致停药的患者不到2%。这样一款高效、低毒的药物应当可以代表该领域未来的进展。

 

但是，目前的数据有几个问题尚不明确：不同的融合伴侣是否影响Loxo-292的疗效？从这项研究来看，KIF5B和CCDC6是两个最常见的融合伴侣，已经超过全部患者的80%，两者的疗效是否有差异？此外，Loxo-292是否可以涵盖所有的由多靶点药物诱导的二次突变？该研究同时附带了一个个案分析，1例42岁携带KIF5B融合的患者接受凡德他尼治疗进展后，发现了获得性V804L守门突变(gatekeeper mutation)，后续使用Loxo-292治疗后获得PR的效果。但研究也同样发现了对Loxo-292原发和继发耐药的患者，因此，对这部分患者的识别，有助于携带RET重排患者接受更加精准的治疗。